top of page
Search

GLP-1 agonisti i rak štitnjače

Updated: Oct 31, 2023


U travnju 2023. godine je na prijedlog Povjerenstva za ocjenu rizika na području farmakovigilancije (PRAC, od engl. Pharmacovigilance Risk Assessment Committee), Europska agencija za lijekove prihvatila sigurnosni signal o mogućoj povezanosti primjene GLP-1 agonista (dulaglutid, eksenatid, liksisenatid, liraglutid, semaglutid) sa rakom štitnjače te je zatražila od proizvođača dodatnu dokumentaciju (NovoNordisk, Sanofi, AstraZeneca, Lilly). Sigurnosni signal je informacija koja sugerira novu potencijalnu povezanost između lijeka i nekog neželjenog događaja koja zahtijeva daljnje istraživanje. Sigurnosni signali se generiraju iz različitih izvora poput spontanih prijava nuspojava, kliničkih studija ili znanstvene literature.

Sigurnosni signal za GLP-1 agoniste dolazi u vrijeme izrazito povećanog zahtjeva za primjenom GLP-1 agonista, posebno onih koji su uz liječenje šećerne bolesti tipa 2 odobreni i za liječenje pretilosti (semaglutid, liraglutid).

GLP-1 je hormon koji stimulira sekreciju inzulina nakon obroka regulirajući razinu glukoze u krvi te dovodeći do osjećaja sitosti. GLP-1 agonisti oponašaju djelovanje ovog hormona, čineći ih učinkovitim u liječenju šećerne bolesti i pretilosti. Primjena GLP-1 agonista je u studijama na glodavcima bila povezana s hiperplazijom C stanica štitnjače, tumorima i sekrecijom kalcitonina. No, dostupne kliničke studije i recentna meta-analiza nisu do sada jasno povezale primjenu GLP-1 agonista s povećanim rizikom za rak štitnjače u ljudi.

Sigurnosni signal usvojen je nakon objave kliničke studije Bezin i autora u veljači ove godine u časopisu Diabetes Care. Bezin i autori objavili su rezultate studije slučajeva sa kontrolama koja je koristila bazu podataka francuskog zavoda za zdravstveno osiguranje (SNDS baza). Studija je u dvije skupine iz SNDS baze uključila bolesnike sa šećernom bolešću tipa 2 liječene drugom linijom terapije dijabetesa u razdoblju od 2006-2018 godine. Podatci o obolijevanju od raka štitnjače prikupljeni su iz bolničkih podataka te podataka o medicinskim procedurama za razdoblje od 2014-2018.godine. Bilježila se ekspozicija GLP-1 agonistima koja je obuhvaćala 6 godina prije početka praćenja podataka o obolijevanju od raka štitnjače te je kategorizirana (≤1, 1 do 3 i >3 godine ekspozicije). Za svaki slučaj raka štitnjače uključeno je do 20 kontrola uparenih prema dobi, spolu, duljini bolesti. Rizik za rak štitnjače procijenjen je primjenom uvjetovane logističke regresije s prilagodbom za prisutnost strume, hipotireozu, hipertireozu, druge antidijabetike te indeks socijalne deprivacije.

Ukupno su uključena 2 562 bolesnika na GLP-1 agonistima te 45 184 bolesnika koji su bili kontrole. Prema rezultatima studije je primjena GLP-1 agonista tijekom 1-3 godine bila povezana s povišenim rizikom razvoja raka štinjače neovisno o tipu (prilagođeni omjer rizika [HR, od engl. Hazard Ratio] 1.58, 95% CI 1.27-1.95) te medularnog raka štitnjače (prilagođeni HR 1.78, 95% CI 1.04-3.05). No, statistička značajnost nije utvrđena za kumulativnu ekspoziciju GLP-1 agonistima >3 godine. Na temelju ovih rezultata autori su zaključili da je studija našla povišen rizik za razvoj raka štitnjače ukupno te medularnog raka štitnjače uz primjenu GLP-1 agonista, posebno nakon 1-3 godine primjene (Slika 1).

Slika 1. Grafički sažetak studije Bezin i autora.

Po objavi ove studije i rezultata koji bi mogli imati značajne posljedice za primjenu ove skupine lijekova, više je skupina znanstvenika na časopis Diabetes Care uputilo primjedbe na ovo istraživanje koje bi trebale pomoći staviti ove rezultate u pravi kontekst. Ovi su komentari objavljeni u časopisu Diabetes Care te su na neke od njih odogovrili Bezin i autori, što je također objavljeno.

Zadnje objavljeni su komentari skupine znanstvenika s University of North Carolina koja je autorima gore navedene studije uputila zamjerke na primjenu statističkih metoda, posebno se to odnosi na selektivno izvješćivanje i naglašavanje rezultata koji su statistički značajni (p<0.05). Oni ističu da su rezultati studije Bezin i autora u stvari konzistentni s do sada poznatim činjenicama i literaturom vezanom uz primjenu GLP-1 agonista i rizik za rak štitnjače; randomiziranim kontroliranim ispitivanjima (LEADER studija, omjer rizika 1.66 [95% CI 0.40–6.95] ), meta-analizom 12 randomiziranih kontroliranih ispitivanja (omjer izgleda [odds ratio] 1.54 [95% CI 0.4–6.0]) te prethodno provedenim ne-eksperimentalnim studijama (Dore i sur, relativni rizik 1.4 [95% CI 0.4–2.4] te Liang i sur., omjer izgleda 1.46 [95% CI 0.98–2.19]). Dalje komentiraju da dizajn studije Bezin i autora ima značajna ograničenja, jedno od njih je da studija slučajeva s kontrolama može procijeniti samo relativni rizik bez uvida u promjene apsolutnog rizika za obolijevanje. U kliničkoj praksi liječnik donosi odluke o terapiji uzimajući u obzir omjer koristi i rizika, a za ishode koji imaju veliku razliku u incidenciji to se može učiniti samo uspoređujući apsolutne rizike. Protektivni relativni rizik od 0.9 za ishod visoke incidencije (npr. kardiovaskularni ishod: 147/10 000 bolesnik-godina za dijabetičare i 54/10 000 bolesnik-godina za nedijabetičare) može lako nadvladati relativni rizik od 2 za ishod vrlo niske incidencije (npr. rak štitnjače, papilarni 13.5/ 100 000, medularni 1-2% svih slučajeva raka štitnjače). Samo usporedba apsolutnog rizika omogućava kliničaru i bolesnicima procjenu omjera koristi i rizika.

Dodatna ograničenja istaknuta od ove skupine autora bila su: neprecizni podatci o stvarnoj primjeni GLP-1 agonista, nemogućnost usporedbe GLP-1 agonista s drugim terapijama, u kliničkoj praksi često slučajne dijagnoze raka štitnjače zbog intenziviranja dijagnostičkih postupaka u zapadnim zemljama (bez porasta stope mortaliteta) što upućuje na pristranost u detekciji bolesti, nemogućnost uključenja drugih važnih čimbenika rizika u analizu (obiteljska anamneza, prekomjerna tjelesna masa). Studija Bezin i autora našla je povišeni relativni rizik i za agresivniju formu raka štitnjače, medularni rak štitnjače, s najmanjom zabilježenom latencijom od 6 mjeseci, što može upućivati na kratko inkubacijsko razdoblje za GLP-1 agonistima induciran rak štitnjače, ili može biti znak pristranosti u otkrivanju.

Druge su skupine znanstvenika također komentirale članak Bezin i autora te ukazali na ograničenja studije uključujući: nemogućnost potvrde kauzalnosti primjene GLP-1 agonista i raka štitnjače (npr. 9.8% bolesnika na GLP-1 agonistima u kontrolnoj grupi, nemogućnost isključenja postojanja raka štitnjače prije uključenja GLP-1 agonista u terapiju, nepoznat podatak o prethodnoj terapiji radioaktivnim jodom), suspektno visoka incidencija medularnog raka štitnjače u studiji (15.5% u studiji u odnosu na <3% u literaturi) moguće zbog korištenja kalcitonina i karcionoembrionskog antigena kao surogatnih markera zbog nedostupnosti dijagnostičkog koda za medularni karcinom štitnjače, potreba za dodatnim analizama osjetljivosti, dobivena statistička značajnost rezultata samo za kumulativnu primjenu GLP-1 agonista tijekom 1-3 godine (primjena >3 godine nije bila statistički povezana s rizikom raka štitnjače), i druga.

ZAKLJUČAK

Epidemiološke studije temeljene na bazama podataka korisno dopunjuju podatke dostupne iz randomiziranih kliničkih ispitivanja jer omogućavaju analize ishoda koje se javljaju s niskom frekvencijom. No, važno je poznavati njihova ograničenja, poput upitne kvalitete prikupljenih podataka u bazi te nemogućnost kontrole za važne čimbenike rizika.

S obzirom na rezultate studije Bezin i autora te na prethodno poznate podatke o potencijalnoj povezanosti primjene GLP-1 agonista i raka štitnjače, moguće je da GLP-1 agonisti mogu umjereno povećati rizik za rak štitnjače, no pristranost u otkrivanju slučajeva raka štitnjače ne može se isključiti kao alternativno objašnjenje. Rak štitnjače je ishod niske incidencije te je potencijalno povećanje apsolutnog rizika vrlo malo. Kliničari i bolesnici trebaju uzeti u obzir omjer rizika i koristi liječenja GLP-1 agonistima u svjetlu dostupnih terapijskih alternativa. U populaciji bez specifičnih rizika za rak štitnjače, koristi GLP-1 agonista nadmašuju potencijalnu štetnost.

Literatura:

1. Bezin J, Mathieu C, Faillie JL, i sur. GLP-1 Receptor Agonists and the Risk of Thyroid Cancer. Diabetes Care 2023;46:384-390. Diabetes Care. 2023 May 1;46(5):e121-e122. doi: 10.2337/dci23-0016. PMID: 37185689.

2. Komentari na članak dostupni na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37185689/ Pristupljeno 15.9.2023.

3. Hu W, Song R, Cheng R, Liu C, i sur. Use of GLP-1 Receptor Agonists and Occurrence of Thyroid Disorders: a Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Jul 11;13:927859. doi: 10.3389/fendo.2022.927859.

173 views0 comments
bottom of page