Search

Ivermektin- još jedno razočaranje za farmakoterapijske enzuzijaste?


Pandemija COVID-19 donijela je u području znanosti neka nova pozitivna no i negativna događanja. Pozitivna se odnose na brzinu kojom je znanstvena zajednica zbila svoje redove u cilju pronalaska i proizvodnje učinkovitog cjepiva protiv COVID-19, iako zadnja zbivanja s manipulacijama distribucijom cjepiva bacaju sjenu na inače izvrsno dostignuće. Unatoč naporima, antivirusna i imunomodulatorna terapija u istraživanjima nije pokazala niti približno očekivani učinak na tijek bolesti. Negativna događanja odnose se na infodemiju (epidemiju informacija), odnosno prekomjernu količinu često nepotpunih i/ili netočnih informacija koje otežavaju učinkovito sagledavanje problema, što je dodatno otežano objavljivanjem i prenaglašavanjem rezultata malih i/ili manjkavo dizajniranih kliničkih studija u (cijenjenim) stručnim časopisima te brzim prihvaćanjem istih od istaknutih članova stručne i znanstvene zajednice. Sjetimo se samo hidroksiklorokina i azitromicina! Zaboravljamo li da u piramidi kvalitete dokaza mišljenje pojedinačnog stručnjaka predstavlja najmanje kvalitetan dokaz?

Sličan entuzijazam obilježili su rezultati prvih kliničkih ispitivanja s poznatim antiparazitikom ivermektinom. Zadnjih mjeseci učestali su naslovi poput "Ivermektin može uništiti koronavirus u roku od 48 sati!" u tiskanim i elektronskim medijima.


Slika 1. Medicina temeljena na dokazima- kvaliteta dokaza.


Racional za primjenu ivermektina za liječenje COVID-19 i dostupni dokazi

In vitro ivermektin interferira s vezivanjem SARS-COV-2 na humanu stanicu, a in vitro je pokazao i djelotvornost protiv nekih drugih virusa (Zika, HIV, žuta groznica) te ima protuupalne učinke. No, studije farmakokinetike i farmakodinamike sugerirale su da bi za postizanje plazmatske koncentracije potrebne za antivirusnu aktivnost zapaženu in vitro bile potrebne doze 100 puta veće od onih odobrenih za primjenu u ljudi. U trenutku prihvaćanja ivermektina u nekim zemljama (npr. Češka, Slovačka) kao odobrene linije u prevenciji i liječenju COVID-19, stručna društva i organizacije su upozoravale da nedostaju podaci iz dobrih, randomiziranih kliničkih ispitivanja dovoljne statističke snage da bi se preporučila primjena ivermektina u liječenju COVID-19. Rezultati kliničkih ispitivanja bili su proturiječni, a mnoge od objavljenih studija imale su metodološke zamjerke (mali uzorak, različite primijenjene doze, otvoreni dizajn studija, različite usporedne terapije, slaba karakterizacija uključenih bolesnika). Dodatno, potrebno je znati da je ivermektin pokazao teratogeni učinak u studijama na životinjama.

Izvješće Europske agencije za lijekove

Europska agencija za lijekova (EMA, od engl. European Medicines Agency) je objavila zadnji pregled dokaza o primjeni ivermektina u prevenciji i liječenju COVID-19 te zaključila da dostupni podaci ne podržavaju njegovu primjenu za COVID-19 izvan dobro dizajniranih kliničkih ispitivanja.

U Europskoj uniji ivermektin nije odobren za profilaksu i liječenje COVID-19. U peroralnoj formulaciji je odobren za liječenje nekih parazitoza dok je topička primjena odobrena za liječenje nekih stanja kože poput rozaceje. Ivermektin je odobren i za veterinarsku primjenu u liječenju parazitoza.

U odgovoru na učestala izvješća u javnim medijima te objavljene stručne publikacije o primjeni ivermektina za COVID-19, EMA je napravila sistematski pregled svih dostupnih dokaza iz laboratorijskih istraživanja, opservacijskih te kliničkih ispitivanja i meta-analiza. Laboratorijske studije utvrdile su da bi ivermektin mogao blokirati replikaciju SARS-CoV-2 no u mnogo većim dozama od trenutačno odobrenih. Rezultati kliničkih studija varijabilni su; tako neke kliničke studije nisu utvrdile korist liječenja COVID-19 ivermektinom dok su neke ukazale na potencijalnu korist ivermektina. No, većina dostupnih studija imala je mali uzorak i dodatna ograničenja, uključujući različite dozne režime te primjenu dodatnih lijekova. Stoga je EMA zaključila da trenutačno dostupni dokazi nisu dovoljni za preporuku primjene ivermektina za COVID-19 izvan kontroliranih kliničkih ispitivanja.

Iako se ivermektin u odobrenim dozama općenito dobro podnosi, rizik nuspojava kod povišenih doza potrebnih za veću koncentraciju ivermektina u plućnom tkivu, bio bi povećan te se toksično djelovanje ivermektina ne bi moglo isključiti.

Stoga je EMA zaključila da se trenutačno ne može preporučiti primjena ivermektina izvan kontroliranih kliničkih ispitivanja. Zaključci o potencijalnoj koristi i riziku primjene ivermektina u COVID-19 mogu se donijeti samo na temelju, za sada nedostupnih, dobro dizajniranih, randomiziranih kliničkih ispitivanja.


Sigurnost primjene ivermektina u COVID-19

Nakon više izvješća o samoinicijativnom uzimanju visokih doza ivermektina odobrenog za veterinarsku primjenu, Američka uprava za lijekove (FDA, od engl. Food and Drug Administration) izdala je 5.ožujka 2021. upozorenje i preporuku da se samoinicijativno ne primjenjuje ivermektin za profilaksu ili liječenje COVID-19. FDA upozorava da visoke doze ivermektina mogu dovesti do interakcija (npr. s antikoagulansima) te nepredvidljivih nuspojava koje uključuju mučninu, povraćanje, dijareju, hipotenziju, alergijske reakcije, vrtoglavocu, ataksiju, konvulzije, komu pa i smrt. U nedavno objavljenoj studiji Lopez-Medine i suradnika, najčešća je nuspojava u obje ispitivane skupine (ivermektin i placebo) bila glavobolja, a najteža multiorgansko zatajenje koje je zabilježeno u 4 bolesnika (2 u svakoj grupi).

Zaključak

Trenutačno ne postoje znanstveni dokazi iz pretkliničkih ili kliničkih studija koji bi opravdali preporuku za primjenu ivermektina u prevenciji ili liječenju COVID-19. Dodatno, nepotpuni su podaci o sigurnosti primjene ivermektina u ovoj indikaciji.

Potrebni su dodatni podaci iz kontroliranih, randomiziranih te po mogućnosti placebom kontroliranih studija, kako bi se mogao donijeti validan zaključak o potencijalnoj ulozi ivermektina u liječenju COVID-19.


Izvor: 1. NIH. Antiretroviral Drugs That Are Approved or Under Evaluation for the Treatment of COVID-19. 2. EMA. EMA advises against use of ivermectin for the prevention or treatment of COVID-19 outside randomised clinical trials. 3. Medscape. FDA Warns Against Using Ivermectin to Treat COVID-19. 4. López-Medina E, López P, Hurtado IC, et al. Effect of Ivermectin on Time to Resolution of Symptoms Among Adults With Mild COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online March 04, 2021. doi:10.1001/jama.2021.3071. 5. Castaneda-Sabogal, A. et al. (2021). Outcomes of Ivermectin in the treatment of COVID-19: a systematic review and meta-analysis. medRxiv preprint.

106 views0 comments