Novi antifungici u liječenju invazivnih gljivičnih infekcija

U posljednjih nekoliko desetljeća, svijet se suočava s rastućim izazovima vezanim uz liječenje invazivnih gljivičnih infekcija. Sve češći razvoj rezistencije, povećanje rizičnih populacija te ograničen broj djelotvornih lijekova doveli su do potrebe za novim antifungicima.

Standardna antifungalna terapija do sada se oslanjala na tri glavne klase: azole (vorikonazol, posakonazol, isavukonazol), echinokandine (kaspofungin, mikafungin, anidulafungin) i amfotericin B. Iako učinkoviti, ovi lijekovi imaju značajna ograničenja:

• azoli su povezani s brojnim CYP-posredovanim interakcijama i hepatotoksičnošću,

• amfotericin B je nefrotoksičan i zahtijeva parenteralnu primjenu,

• ehinokandini su ograničeni u spektru djelovanja i također samo intravenski dostupni.

Novi antifungici

Nakon više od 20 godina stagnacije, danas se u kasnim fazama kliničkog razvoja nalazi nekoliko obećavajućih antifungalnih lijekova.

1. Fosmanogepiks (Manogepiks)

Fosmanogepiks je predlijek (engl. prodrug) koji se u organizmu pretvara u manogepiks, inhibitor enzima Gwt1. Time ometa sintezu GPI-vezanih proteina u staničnoj stijenci gljiva, što kompromitira njihovu virulenciju i rast. Ima širok spektar djelovanja, uključujući rezistentne sojeve Candida spp., Aspergillus spp., Fusarium spp., te i neke Mucorales. Pokazao je dobru podnošljivost u fazi II studija, s učinkovitošću od 80% u liječenju invazivne kandidijaze. Razvija se u oralnoj i parenteralnoj formulaciji.

2. Ibreksafungerp

Prvi antifungik iz klase triterpenoida, ibreksafungerp inhibira sintezu 1,3-β-D-glukana, slično ehinokandinima, ali s drukčijim veznim mjestom, čime se smanjuje križna rezistencija. Odobren je za liječenje vulvovaginalne kandidijaze, a u fazi III kliničkih ispitivanja pokazuje učinkovitost kod invazivne kandidijaze i aspergiloze. Prednost je oralna primjena i dobra tkivna penetracija. Razvija se u oralnoj i parenteralnoj formulaciji. No, kako je supstrat CYP3A4, postoji potencijal za interakcije s drugim lijekovima. Prema rezultatima studija na životinjama ima potencijal za oštećenje fetusa te će se u žena generativne dobi propisivati uz obaveznu primjenu kontracepcije.

3. Olorofim

Pripadnik nove klase ortomida, olorofim djeluje inhibirajući enzim dihidroorotat dehidrogenazu (DHODH), što ometa sintezu pirimidina. Aktivnost je ograničena na plijesni (Aspergillus spp., Lomentospora, Scedosporium), ali pokazuje izniman potencijal kod multirezistentnih infekcija. U kliničkim ispitivanjima pokazuje sigurnost i potencijalnu primjenu kod infekcija otpornih na sve druge terapije. Kako je supstrat CYP3A4, postoji potencijal za interakcije s drugim lijekovima.

4. Opelkonazol

Ovaj novi triazol optimiziran je za inhalacijsku primjenu, s ciljem liječenja plućne aspergiloze. S obzirom na lokalnu primjenu, postiže visoke koncentracije u plućima uz minimalnu sistemsku izloženost i nuspojave. Iako se primjenjuje inhalacijski, kako je supstrat CYP3A4, ne može se isključiti potencijal za interakcije.

5. Rezafungin

Druga generacija echinokandina, rezafungin ima produljeni poluživot i daje se jednom tjedno. Pokazuje dobru aktivnost protiv Candida spp. (uključujući C. auris) i Aspergillus spp., a testira se i za profilaksu u imunokompromitiranih bolesnika. Rezultati faze II pokazuju dobru podnošljivost i visoku učinkovitost.

6.Oralna formulacija amfotericina B

U kliničkim studijama je i oralna formulacija amfotericina B, koja se razvija za liječenje kriptokoknog meningitisa. Oralna formulacija ima potencijal za manju nefrotoksičnost i izazivanje elektrolitskih poremećaja u odnosu na parenteralnu formulaciju amfotericina B. Amfotericin B ima širok spektar djelovanja koji uključuje Candida spp, Aspergillus spp, Mucorales, Crytococcus.

Zaključak

Razvoj ovih novih antifungika predstavlja značan iskorak u liječenju invazivnih gljivičnih infekcija. S obzirom na nove mehanizme djelovanja, oralne i parenteralne formulacije, farmakokinetičke prednosti te širok spektar aktivnosti, njihov očekivani dolazak na tržište od velike je važnosti za kliničku praksu.

Više pročitajte u sljedećoj Pharmaca 2-2025.

Literatura:

1. Hoenigl M, et al. The Antifungal Pipeline: Fosmanogepix, Ibrexafungerp, Olorofim, Opelconazole, and Rezafungin. Drugs. 2021 Oct;81(15):1703-1729. doi: 10.1007/s40265-021-01611-0. Epub 2021 Oct 9. PMID: 34626339; PMCID: PMC8501344.

2. Vanbiervliet Y, et al. Correction: Review of the novel antifungal drug olorofim (F901318). BMC Infect Dis. 2024 Dec 12;24(1):1395. doi: 10.1186/s12879-024-10295-2. Erratum for: BMC Infect Dis. 2024 Nov 7;24(1):1256. doi: 10.1186/s12879-024-10143-3. PMID: 39668372; PMCID: PMC11636042.

3. David R Boulware, et al. Oral Lipid Nanocrystal Amphotericin B for Cryptococcal Meningitis: A Randomized Clinical Trial, Clinical Infectious Diseases, Volume 77, Issue 12, 15 December 2023, Pages 1659–1667, https://doi.org/10.1093/cid/ciad440