top of page
Search

Povećavaju li inibitori protonske crpke rizik za demenciju?



U kolovozu ove godine su u časopisu Neurology objavljeni rezultati analize podataka iz ARIC studije (od engl. Atherosclerosis Risk in Communities) koji sugeriraju, da je u osoba starijih od 45 godina 33% povećan rizik za povezanost razvoja demencije s kumulativnom izloženosti inhibitorima protonske crpke (IPC) kroz 4 godine. Ističemo da ova pozitivna povezanost nije bila statistički značajna. S obzirom na to da se IPC-i široko propisuju, ova je studija naišla na veliko zanimanje stručne i šire javnosti. Stoga donosimo kritički osvrt na ovu studiju koji će, nadamo se, pomoći jasnije sagledati dostupne dokaze i njihovu snagu.

Kritički osvrt na studiju

ARIC studija je američka prospektivna kohortna studija provedena u zajednici koja je uključivala ispitanike od 1987. – 2017. godine. Primjena IPC-e procijenjena je pregledom medicinske dokumentacije kod studijskog Posjeta 1 (1987. – 1989.) do Posjeta 5 (2011. -2013. ) te iz podatka o terapiji prikupljenih u međuvremenu putem telefonskih razgovora (2006-2011). Objavljena studija je Posjet 5 uzela kao početak studije (engl. baseline) jer je tada primjena IPC-e postala uobičajena te je ispitanike pratila do 2017. godine. U studiju su bili uključeni svi bolesnici na Posjetu 5 bez dijagnoze demencije te su podijeljeni s obzirom na terapiju IPC-om ili ne (kontrolna skupina). Primjena IPC-a procijenjena je na dva načina: 1) trenutna primjena IPC-a na Posjetu 5, i 2) kumulativna primjena IPC-a prije Posjeta 5: od Posjeta 1 (1987. - 1989.) do Posjeta 5 (2011.). Izloženost IPC-ima kategorizirana je u skupine: 0 dana, 1 dan - 2,8 godina, 2,8 – 4,4 godine, >4 godine. Praćeni ishod bio je demencija nakon Posjeta 5 što je procijenjeno na Posjetu 6 i 7 (2016.-2017. godine), tijekom telefonskih kontrola primjenom testa Six Item Screener u svrhu identifikacije osoba s kognitivnim oštećenjem, ili pregledom medicinske dokumentacije (hospitalizacije, smrtni ishod). U analizi povezanosti je korišten Cox-ov regresijski model proporcionalnog rizika, prilagođen za demografske značajke, komorbiditete te primjenu drugih lijekova. Ukupno je u studiju bilo uključeno 5 712 osoba bez demencije na Posjetu 5 (srednja dob 75 godina ±5.1 godinu, žene 58%). Medijan praćenja bio je 5,5 godina. Ukupno je uključeno 1 490 bolesnika s kumulativnom primjenom IPC-a (26,1%) i 1 450 bolesnika s trenutnom primjenom IPC-a (25,4%). Minimalna kumulativna ekspozicija IPC-ima bila je 112 dana, a maksimalna 20.3 godine. Tijekom praćenja je zabilježeno ukupno 585 (10,2%) razvoja demencije.

Trenutna terapija IPP-om na Posjetu 5 nije bila povezana s većim rizikom za razvoj demencije u odnosu na osobe koje nisu uzimale IPC (omjer rizika, Hazard Ratio (HR): 1.1 [95% interval pouzdanosti, Confidence Interval (CI): 0.9-1.3]). Iako je rezultat također bio statistički neznačajan, autori studije ističu da su osobe koje su uzimale IPP > 4,4 kumulativne godine prije Posjeta 5 imale 33% veći relativni rizik za razvoj demencije tijekom razdoblja praćenja u odnosu na osobe koje nisu uzimale IPC (HR: 1.3 [95%CI: 1.0-1.8]). Dalje navode da za manju kumulativnu ekspoziciju od 4,4 godine nije nađeno značajne povezanosti. Autori zaključuju da su potrebne studije koje bi razjasnile mehanizme povećanog rizika za demenciju kod dugogodišnje primjene IPC-a. Rezultati studije koji navode da je primjena IPP-a >4 godine u osoba starijih od 45 godina povezana s većom učestalosti novodijagnosticirane demencije su klasificirani kao razred III dokaza.

Objava rezultata studije izazvala je mnoge reakcije u stručnoj javnosti od kojih su neke, kao i sama studija, objavljene u časopisu Neurology.

Kritički osvrti na članak odnosili su se na:

- Neopravdane tvrdnje o povećanom relativnom riziku od 33% za razvoj demencije uz rezultat koji nije bio statistički značajan niti za trenutnu primjenu IPC-a (HR: 1.1 [95% CI: 0.9-1.3], niti za kumulativnu ekspoziciju IPP-u > 4 godine (HR: 1.3 [95%CI: 1.0-1.8]). Naime, kada 95% intervali pouzdanosti uključuju broj 1, odmah i bez provjeravanja p- vrijednosti znamo da rezultat nije statistički značajan.

- Odabir statističkih metoda je druga važna zamjerka studije jer su neovisni statističari sugerirali primjenu metode uparivanja po vjerojatnosti sklonosti ili drugi sličan pristup (eng. Propensity Score Matching) kako bi se smanjila pristranost inherentna opservacijskom dizajnu studije.

- Više autora je ukazalo manjak povezanosti između primjene IPC-e i demencije kada se u analizi koristio aktivan komparator (primjena blokatora H2 receptora) što sugerira da je glavna analiza koja je uspoređivala osobe na terapiji IPC-om i one bez IPC-a bila vjerojatno pristrana. Uz komparator (H2 blokatore) rizik za demenciju uz primjenu IPC-a >4 godine bio je 1,02 (95% CI: 0.61, 1.70), statistički neznačajan.

Nakon objave rezultata studije Northuisa i suradnika, svoj stav je objavilo i Američko gastroenterološko društvu (AGA, od engl. American Gastroenterological Association) u kojem upozorava da se s obzirom na opservacijski dizajn studije ne može tvrditi da je primjena IPC-a povezana s rizikom za razvoj demencije. Naime, važno je znati da opservacijski dizajn studija sam po sebi nosi rizik za pristranost i utjecaje zbunjujućih čimbenika (engl. confounding); neki od njih su nepoznati H. pylori status, manjak vitamina B12, depresija, socioekonomski status.

Dodatno AGA upućuje na rezultate drugih prospektivnih kohortnih studija koje nisu našle povezanosti primjene IPC-a s rizikom za razvoj demencije. Studija Chan AT i autora iz 2018.godine koristila je u procjeni povezanosti primjene IPC-a i rezultata na testovima kognitivnih sposobnosti podatke 13 864 ispitanica iz Nurses'Health Study II koja je procjenjivala i kognitivne funkcije ispitanica kompjutoriziranim testovima. Dodatno je analizirana i primjena H2-blokatora. Ova studija nije našla povezanosti primjene IPC-a s kognitivnom funkcijom. Studija Mehta RS i suradnika objavljena ove godine također je analizirana povezanost primjene IPC-a i demencije u starijih od 65 godina te nije našla povezanosti primjene IPC-a s demencijom ili slabljenjem kognitivnih funkcija. Ova je studija rezultat naknadne (post-hoc) analize podataka ispitanika iz prospektivne kohortne studije ASPREE (od engl. ASPirin in Reducing Events in the Elderly) koja je uključila 18 934 osobe >= 65 godina. Ispitanici su u ovu studiju uključeni u razdoblju od 2010. – 2014. godine te su praćeni tijekom 7 godina.

Zaključak

Inhibitori protonske crpke su učinkoviti i sigurni lijekovi u odobrenim indikacijama. Već se godinama istražuju mogući utjecaji dugoročne primjene IPC-e na srčanožilne ishode, funkciju bubrega te demenciju, sve s konfliktnim rezultatima. Predloženi mehanizmi između IPC-a i razvoja demencije uključuju manjak vitamina B12 i oštećenje metabolizma amiloida.

Zabrinutost oko moguće povezanosti primjene IPC-e i demencije najvećim dijelom se temelji na objavljenoj retrospektivnoj analizi njemačke baze podataka osiguravatelja (AOK; Allgemeine Ortskrankenkassen) objavljenoj 2016. godine koja je zaključila da osobe s propisanim IPC-om imaju 1,5 puta veći rizik za razvoj demencije u odnosu na osobe bez propisanog IPC-a. No, naknadne opservacijske studije i meta-analize studija nisu potvrdile ove rezultate.

S obzirom da većina analiza velikih prospektivnih kohortnih studija do sada nije pokazale značajnu povezanost primjene IPC-a i demencije te manjak statistički značajnog rezultata i u ovoj studiji, objava rezultata ove studije ne treba potaknuti liječnike i bolesnike na naprasno ukidanje terapije. U bolesnika koji su zabrinuti treba ponovno procijeniti indikaciju za primjenu IPC-e s obzirom na to da je ta skupina jedna od najčešće propisanih lijekova bez opravdane indikacije. Ako indikacije za primjenu IPC-a nije jasna, lijek treba prekinuti ili ga propisati prema potrebi te preporučiti mjere zdravog načina života. One uključuju smanjenje tjelesne mase, izbjegavanje alkohola i pušenja i zdravu prehranu.

Istraživanja vezana uz dugoročnu primjenu IPC-a se nastavljaju. Naslovi u novinama i na portalima znaju biti zbunjujući i zastrašujući za bolesnike, ali i liječnike. Tim više je važno da liječnici prenesu bolesnicima informacije temeljene isključivo na dokazima. Najnovija istraživanja i stručna društva preporučuju da bolesnici koji primaju IPC u liječenju bolesti ili stanja u kojima je terapija IPC-om korisna, nastave uzimati terapiju jer je korist primjene IPC-a veća od potencijalnih rizika.


Literatura:

1. Northuis C i sur. Neurology 2023; 10.1212/WNL.0000000000207747; DOI: 10.1212/WNL.0000000000207747

2. Lochhead P, i sur. Association Between Proton Pump Inhibitor Use and Cognitive Function in Women. Gastroenterology. 2017;153:971-79.e4. doi: 10.1053/j.gastro.2017.06.061.

3. Mehta RS, i sur. Association of Proton Pump Inhibitor Use With Incident Dementia and Cognitive Decline in Older Adults: A Prospective Cohort Study. Gastroenterology. 2023;165: 564-72.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2023.05.052.

4. Khan MA, i sur. No Association Linking Short-Term Proton Pump Inhibitor Use to Dementia: Systematic Review and Meta-analysis of Observational Studies. Am J Gastroen 2020;115: 671-8. DOI: 10.14309/ajg.0000000000000500

5. Gray SL, i sur. Proton Pump Inhibitor Use and Dementia Risk: Prospective Population-Based Study. J Am Geriatr Soc 2018; 66: 247-53. https://doi.org/10.1111/jgs.15073

6. Gomm W, i sur. A Pharmacoepidemiological Claims Data Analysis. JAMANeurol.2016; 73:410–46. doi:10.1001/jamaneurol.2015.4791

159 views0 comments

Comments


bottom of page