Slučaj 2. Alergijska reakcija na primjenu eradikacijske terapije Helicobacter pylori infekcije

Bolesnica u dobi 47 g. dolazi u Ambulantu za farmakoterapiju Zavoda za kliničku farmakologiju s pitanjem odabira antibiotika u eradikacijskoj terapiji Helicobacter pylori.
Anamneza sadašnjih tegoba:
Bolesnica je prije dolaska u ambulantu pregledana od gastroenterologa radi dispeptičkih tegoba koje navodi unazad 6 mjeseci. Upućena je na ezofagogastroduodenoskopiju (EGDS) kojom se utvrde upalne promjene sluznice želuca u sklopu kroničnog gastritisa te se potvrdi nalaz na Helicobacter pylori (HP).
Po gastroenterologu, nakon prispijeća HP+ nalaza, uvedena je eradikacijska teapija koja je uključila inhibitor protonske crpke, pantoprazol 2x40 mg te antibiotike amoksicilin 2x1 g + klaritromicin 2x500 mg. Tri dana od početka navedene terapije u bolesnice je došlo do razvoja sitnotočkastog osipa po trupu i proksimalnim dijelovima okrajina uz svrbež. Bolesnica se javila liječniku obiteljske medicine koji ukida svu terapiju (osim kronične terapije)te u ambulanti primjeni kloropiramin (Synopen) 1 ampulu intravenski. Pola sata nakon primjene Synopena dolazi do značajne regresije tegoba. Bolesnica dalje navodi da je tijekom sljedećih 5-7 dana uzimala i oralni antihstaminik, loratadin 10 mg, a bilježi se postepena regresija tegoba. Posljednju tabletu loratadina uzela je prije 10 dana.
Anamneza drugih bolesti:
U medicinskoj dokumentaciji se navodi alergija na penicilin V (Silapen) u djetinjstvu u vidu osipa. Bolesnica navodi da je Silapen dobila u liječenju gnojne angine.
Od tada navodi da je od antibiotika uzimala prije nekoliko godina samo Sumamed (azitromicin) i Ninur (nitrofurantoin). Ne zna za druge antibiotike.
Ostala anamneza:
Od ostalih bolesti bolesnica navodi dugogodišnju hipertenziju koju dobro regulira antihipertenzivnom terapijom. Navodi i dugogodišnji atopijski dermatitis koji se pogoršava najviše u vrijeme cvjetanja ambrozije što zahtijeva primjenu oralnog antihitaminika: Tijekom zimskih mjeseci ga ne uzima.
Lijekovi: amlodipin 5 mg, prema potrebi loratadin 10 mg (sada ga ne uzima)
Funkcije uredne. Ne puši, ne konzumira alkohol.

PITANJE ZA ČITATELJA: Što je najvjerojatniji uzrok osipa?
1. Alergijska reakcija na inhibitor protonske crpke.
2. Alergijska reakcija na klaritromicin.
3. Alergijska reakcija na amoksicilin.
2. Pogoršanje atopijskog dermatitisa.

Točan odgovor je 3. Alergijska reakcija na amoksicilin.
S obzirom na gore navedenu anamnezu preosjetljivosti na penicilin V, najvjerojatnije se radilo o alergijskom osipu na aminopenicilin amoksicilin.

PITANJE ZA ČITATELJA: Koji je daljnji postupak?
1. Bolesnica ne smije uzimati nikakvu terapiju za HP infekciju do testiranja preosjetljivosti na antibiotike.
2. S obzirom da se nije radilo o ozbiljnoj alergijskoj reakciji, a ne može se isključiti mogućnost pogoršanja atopijskog dermatitisa, ponoviti istu eradikacijsku terapiju.
3. Umjesto amoksicilina uvesti metronidazol te nastaviti klaritromicin i pantoprazol do ukupno 12-14 dana terapije.

Točan odgovor je 3: Umjesto amoksicilina može se preporučiti metronidazol a nastaviti se može klaritromicin i pantoprazol. Ukupno preporučeno trajanje terapije je 12-14 dana.
S obzirom da se nije radilo o ugrožavajućoj alergijskoj reakciji (odgođena pojava sitnotočkastog osipa koji je regredirao uz primjenu antihistaminika) te anamnezi preosjetljivosti na penicilin iz djetinjstva, bolesnici se može preporučiti eradikacijska terapija koja ne uključuje penicilin.
Iako novija istraživanja pokazuju da neki bolesnici s alergijom na penicilin G i V mogu tolerirati aminopeniciline, još je uvijek službena preporuka da se kod alergije na bilo koji penicilinski antibiotik trebaju izbjegavati svi penicilini jer se križna preosjetljivost smatra potpunom.
Križna preosjetljivost se može utvrditi ili isključiti testiranjem preosjetljivosti na beta-laktamske antibiotike koji uključuju kožne testove i testiranje izravnom ekspozicijom lijeku.

PITANJE ZA ČITATELJA: Koji podatci iz anamneze bi bili posebno važni za preporuku antimikrobne terapije u bolesnika općenito s alergijom na peniciline?
1. Uzimanje cefalosporina, posebno 1. generacije (cefaleksin).
2. Uzimanje eritromicina i azitromicina.
3. Uzimanje nesteroidnih antireumatika (NSAR).
4. Niti jedan posebno, budući da penicilini nemaju križnih preosjetljivosti s drugim antibioticima.

Točan odgovor je: Uzimanje cefalosporina, posebno 1. generacije (cefaleksin).
Prema novim istraživanjima čini se da je križna preosjetljivost između beta-laktamskih antibiotika (penicilini, cefalosporini, karbapenemi i monobaktami- aztreonam) između 1 % - 3 % što je značajno za kliničku praksu jer smanjuje nedoumice kod propisivanja beta-laktamskih antibiotika. Općenito, križna preosjetljivost penicilina s aminopenicilinima je manja od 2 %, s karbapenemima manja od 1 % i s cefalosporinima manja od 3 %. Nema značajne križne preosjetljivosti s monobaktamima (aztreonamom).
Križna preosjetljivost između beta-laktamskih antibiotika je najčešće opisivana između aminopenicilina (amoksicilin – Almacin, Ospamox, Amoxyil i ampicilin – u Hrvatskoj samo parenteralni pripravak Ampicillin) i aminocefalosporina (cefaleksin -Cefalin, Cefalexin, Cefaleksin; cefaklor i cefadroksil -nisu više registrirani u Hrvatskoj). Prema europskim podacima između tih dviju podskupina križna preosjetljivost je čak 40 %, a slični su podaci i iz australskih studija. Iako se podatci uglavnom odnose na rane alergijske reakcije, jednaki uzorci križnih preosjetljivosti se nalaze i kod odgođenih (kasnih) alergija na penicilin. Kako za ozbiljne odgođene reakcije na beta-laktamske antibiotike (SJS, TEN, DRESS i akutna generalizirana pustuloza) nema dovoljno podataka, ne može se dati pouzdan vodič za ocjenu križne preosjetljivosti.
Kod ne-ozbiljne reakcije (blaga urtikarija bez angioedema, makulopapulozni osip) na penicilin preporučuje se izbjegavati peniciline, a uglavnom se mogu dati cefalosporini, osim kod alergije na amoksicilin i ampicilin gdje treba izbjegavati cefaleksin, a sigurna je primjena karbapenema i aztreonama.

PITANJE ZA ČITATELJA: Smatrate li da je potrebno bolesnicu uputiti na ispitivanje preosjetljivosti na antibiotike?
1. Nije potrebno.
2. Korisno bi bilo ispitati preosjetljivost na aminocefalosporine (cefaleksin).
3. Ispitivanje preosjetljivosti trebalo bi uključiti cefalosporine svih generacija.
4. Ispitivanje bi trebalo uključiti cefalosporine, makrolide i inhibitore protonske pumpe.

Točan odgovor je 2. Korisno bi bilo ispitati preosjetljivost na cefalosporine 1. generacije. No, i odgovor pod 1. je točan.
Naime, u bolesnice s anamnezom alergije na peniciline koja uključuje i aminopeniciline postoji značajna mogućnost križne preosjetljivosti s aminocefalosporinima (cefaleksin) te bi bilo korisno ispitati postoji li u bolesnice ova križna preosjetljivost zbog preporuke o mogućnosti uzimanja cefalosporina.
No, ako bolesnica ne želi ispitivanje preosjetljivosti na antibiotike, treba preporučiti izbjegavanje primjene svih penicilinskih antibiotika te 1. generacije cefalosporina, dok se ostale generacije cefalosporina mogu primijeniti jer se ne očekuje križna preosjetljivost. Važno je napomenuti da se također mogu primijeniti i sve druge skupine antibiotika bez ograničenja jer nema križne preosjetljivosti između beta-laktamskih antibiotika i drugih skupina antibiotika.

ZAKLJUČAK I PREPORUKE IZ AMBULANTE ZA FARMAKOTERAPIJU
S obzirom na anamnezu preosjetljivosti na penicilin iz djetinjstva, vjerojatno je alergijska reakcija uzrokovana primjenom amoksicilina. Bolesnici se preporučuje eradikacijska terapija koja ne uključuje penicilin, npr. umjesto amoksicilina uzimati metronidazol uz nastavak terapije klaritromicinom i pantoprazolom tijekom 12-14 dana.
Budući da postoji značajna mogućnost križne preosjetljivosti između aminopenicilina s aminocefalosporinima (cefaleksin), bilo bi korisno ispitati postoji li u bolesnice ova križna preosjetljivost zbog preporuke o mogućnosti uzimanja cefalosporina.
Do testiranja preosjetljivosti, preporučujemo izbjegavati primjenu svih penicilinskih antibiotika te 1. generacije cefalosporina, dok se ostale generacije dok se ostale generacije cefalosporina mogu primijeniti jer se ne očekuje značajan rizik križne preosjetljivosti. Rizik križne preosjetljivosti s karbapenemima (ertapenem, meropenem, imipenem/cilastatin) iznosi 1-3%. Bez ograničenja se mogu primijeniti i sve druge skupine antibiotika (tetraciklini, makrolidi, fluorokinoloni, klindamicin, metronidazol, nitrofurantoin, fosfomicin, sulfametoksazol/trimetoprim, aminoglikozidi, glikopeptidi i drugi) jer nema križne preosjetljivosti između beta-laktamskih antibiotika i drugih skupina antibiotika.
Na kraju je potrebno istaknuti važnost podatka da je bolesnica uzimala prije nekoliko godina azitromicin. To je korisno jer kod recentne primjene azitromicina se ne preporučuje u eradikacijskoj terapiji klaritromicin zbog rizika od rezistencije na makrolide.