Slučaj 5. Izbor antikoagulansa uz antiepileptike- induktore enzima CYP3A4

Pacijentica u dobi od 73 godine upućena je od strane nadležnog neurologa u ambulantu kliničkog farmakologa radi konzultacije o izboru antikoagulantne terapije s obzirom na kroničnu antiepileptičnu terapiju. Prema kardiologu kod gospođe je CHAD-VASc score povišen (4) te je indiciran nastavak antikoagulantne terapije koja je uvedena prije 6 mjeseci zbog zabilježenog paroksizma fibroundulacije atrija u Holteru EKG-a. Od tada uzima Roteas (edoksaban) u dozi od 60 mg dnevno.
Bolesnica boluje i od epilepsije te se liječi od 1961. godine, a od 2009. godine nije imala epileptičkih napadaja. Od antiepileptika uzima metilfenobarbital (Phemiton) i karbamazepin (Tegretol). Na kontrolnom pregledu neurologa prije mjesec dana bolesnici je pojašnjeno da navedeni antiepileptici ulaze u značajnu interakciju s edoksabanom, kao i drugim direktnim oralnim antikoagulansima (DOAK) i varfarinom te se može očekivati manja učinkovitost antikoagulantne terapije. Preporučena je zamjena antiepileptika, no na navedeno bolesnica ne pristaje radi straha od ponavljanja napadaja. Stoga se upućuje na konzultaciju u našu ambulantu.
Ostale bolesti: Poznata dugogodišnja arterijska hipertenzija te šećerna bolest.
Funkcije i navike: uredne. Ne puši. Alkohol ne konzumira.
Lijekovi: Phemiton a 200mg 0, 0, 1 tbl, Tegretol CR a 400mg 1/2-0-0. Articel 10 mg 1-0-0, Physiotens 0.4 mg 0-0-1, Dipam 1.5 mg 1-0-0, Kordobis 7.5 mg 1-0-0, Siofor 850 mg 1-0-1, Epri 10 mg 0-0-1, Felkarid 50 mg 1-0-1, Roteas 60 mg 1x1, D vital kapsule 25 000 IU svakih 10 dana
Alergije na lijekove negira.

PITANJE ZA ČITATELJA
Što biste preporučili?
1. Povećati dozu edoksabana radi očekivane indukcije metabolizma edoksabana uslijed farmakokinetičke interakcije s fenobarbitalom i karbamazepinom.
2. Uvesti umjesto DOAK-a varfarin u terapiju.
3. Zbog značajnih farmakokinetičkih interakcija antiepileptika i svih oralnih antikoagulansa, ukinuti terapiju antikoagulansima i uvesti antiagregacijsku terapiju.

POJAŠNJENJE PROBLEMA
Karbamazepin i metilfenobarbital su jaki induktori CYP3A4 enzima te transportnog proteina P-glikoproteina (P-gp) te kod istodobne primjene sa supstratima istih, dovode do smanjenja koncentracije te posljedično smanjenog farmakološkog učinka supstrata. Kako je gotovo 50% lijekova koje najčešće propisujemo u kliničkoj praksi supstrat enzima CYP3A4 te P-gp-a, karbamazepin i metilfenobarbital ulaze u mnoge značajne interakcije s lijekovima.
S obzirom da su svi direktni oralni antikoagulansi (DOAK) supstrati P-gp-a, a rivaroksaban i apiksaban i supstrati enzima CYP-3A4, za očekivati su značajne farmakokinetičke interakcije metilfenobarbitala i karbamazepina sa svim DOAK koje rezultiraju smanjenjem njihove koncentracije a time i učinka. Bolesnici koji uzimaju ovakvu terapiju izloženi su većem riziku od razvoja moždanog udara i sistemske embolije.
Prema dostupnoj medicinskoj literaturi i preporukama, istovremena primjena karbamazepina i dabigatrana, rivaroksabana i apiksabana je kontraindicirana (X kategorija interakcije lijekova), dok se istodobna primjena karbamazepina i edoksabana, ne preporučuje zbog očekivanog smanjenog učinka edoksabana (D kategorija interakcije lijekova). Istovremena primjena metilfenobarbitala i rivaroksabana te apiksabana ne preporučuje se zbog očekivane smanjene učinkovitosti DOAK-a (D kategorija interakcije lijekova), pažljivo praćenje antikoagulantnog učinka preporučuje se uz dabigatran (C kategorija interakcije), dok se značajna interakcija ne bilježi s edoksabanom.
Metilfenobarbital i karbamazepin također značajno induciraju i metabolizam varfarina putem indukcije enzima CYP2C9, CYP3A4 te drugih enzima, rezultirajući smanjenjem učinkovitosti njegovog antikoagulantnog učinka (D kategorija interakcije lijekova).

ZAKLJUČAK
U slučaju da bolesnica ne pristaje na izmjenu sadašnje antiepileptičke terapije, najsigurnije je zamijeniti DOAK (edoksaban) s varfarinom. Unatoč interakcijama induktora enzima i s metabolizmom varfarina, zbog mogućnosti praćenja biomarkera učinkovitosti varfarina (kontrola INR), moguće je prilagoditi terapiju varfarinom što nije slučaj kod istodobne primjene svih DOAK-a s navedenim antiepilepticima.
Uz nastavak terapije edoksabanom čija primjena nije kontraindicirana uz metilfenobarbital, no ne prepručuje se uz karbamazepin, nije moguće odrediti razinu njegovog antikoagulantnog učinka, no može se pretpostaviti da je manji od očekivanog i potrebnog.

Za napomenuti je da bi u tom slučaju mogla biti potrebna doza varfarina veća za 30-60% od uobičajene. Kod svake korekcije doze antiepileptika potrebno su učestalije kontrole vrijednosti INRa, uzimajući u obzir da varfarin ulazi u brojne interakcije i s drugim lijekovima te hranom. Navedeno je potrebno dobro pojasniti i bolesnici (prekid terapije karbamazepinom i/ili fenobarbitalom zahtijeva ODMAH prilagodbu/smanjenje doze varfarina!). Napominjemo kako i uz učestale kontrole INRa postoji velika mogućnost da se neće postići zadovoljavajuća terapijska širina, a time i potreban učinak lijeka, s obzirom da se radi o kombiniranoj terapiji s 2 jaka induktora CYP3A4 i P-gp-a.
Stoga još jednom napominjemo kako bi bolesnica sa svojim nadležnim neurologom trebala ponovno razmotriti izmjenu dosadašnje antiepileptične terapije.