Slučaj 7. Multipla skleroza- jetrena lezija uz visoke pulsne doze metilprednizolona

Bolesnica u dobi od 48 godina koja se liječi zbog multiple skleroze (MS) upućena je u našu ambulantu radi alergije na glatiramer acetat te hepatalne lezije nejasnog uzroka zbog konzultacije o optimalnom izboru terapije multiple skleroze.
Iz anamneze i medicinske dokumentacije doznaje se o jasnoj uzročno-posljedičnoj povezanosti primjene glatiramer acetata i generalizirane urtikarije uz pozitivni rechallenge. Prema nadležnom neurologu u nastavku liječenja MS indicirani su interferon, teriflunomid ili dimetil fumarat te se s obzirom na jetrenu leziju razvijenu nakon primjene više lijekova postavlja pitanje o mogućnosti primjene jedne od predloženih terapija.
Anamneza:
Nakon oko 10 mjeseci primjene glatiramer acetata bez značajnih nuspojava, razvila je neposredo nakon primjene lijeka generaliziranu urtikariju uz svrbež kože koja se ponovila uz naknadne primjene lijeka te je isti isključen iz terapije.
Od 1.-8.10.2022. bila je hospitalizirana u nadležnoj bolnici zbog suspektnog oštećenja jetre lijekovima (DILI, od engl. Drug Induced Liver Injury). Prije toga je od 4.-8.1.2022. dobivala pulsne doze metilprednizolona 1g/dan. Nakon toga je razvila dispeptične tegobe te je od liječnika opće medicine upućena na laboratorijsku obradu 18.1.2022. te ponovno 1.2.2022. kojom se utvrde povišene razine AST oko 500, ALT oko 600, GGT oko 130. Kako su vrijednosti bile u porastu na kontroli 1.2.2022. upućena je na hospitalizaciju. U to vrijeme je uzimala povremeno ibuprofen, a 4 dana prije hospitalizacije zbog herpetičnih promjena na licu uvedena je i terapija aciklovirom. Tijekom hospitalizacije se prati pad transaminaza i GGT te se bolesnica otpušta iz bolnice. U zaključku otpusnog pisma navodi se da je etiologija jetrene lezije nepoznata te da se dalje ne preporučuje uzimati ibuprofen i aciklovir. U međuvremenu uzima i dalje prema potrebi ibuprofen bez promjene u razini transaminaza.
Uvidom u medicinsku dokumentaciju uoči se da je bolesnica tijekom primjene pulsnih doza kortikosteroida u siječnju 2021. godine također razvila tranzitornu jetrenu leziju.
Ostala anamneza: Atopičar, alergična na niz inhalacijskih alergena te tijekom godina uzima gotovo kontinuirano loratadin 10 mg.
Lijekovi: loratadin 10 mg, unazad 3 godine uzima 2 žlice kurkume dnevno (kurkumu nabavlja na lokalnoj tržnici).
Funkcije uredne.
Alergije: glatiramer acetat (urtikarija). Nuspojave na lijekove: jetrena lezija nakon pulsnih doza kortikosteroida u siječnju 2021.g.

PITANJE ZA ČITATELJA
S obzirom na anamnezu, treba li smatrati bolesnicu alergičnom na glatiramer acetat?
1. Da, glatiramer acetat treba isključiti iz terapije.
2. Potrebno je ispitivanje preosjetljivosti prije zaključka o alergiji.
3. Urtikarija je nuspojava primjene glatiramer acetata koja se javlja u oko 8% bolesnika, terapija se može nastaviti uz loratadin 10-20 mg/dan.
4. Bolesnica je alergična na glatiramer, potrebno je ispitivanje preosjetljivosti na alternativnu terapiju MS zbog mogućnosti križne preosjetljivosti.

Točan odgovor: 1

Mišljenje iz ambulante:
Bolesnica je neposredno nakon primjene glatiramer acetata razvila generalizirani urtikarijalni osip uz svrbež kože uz pozitivan rechallenge (uz ponovljenu primjenu razvoj iste nuspojave) te je uvjerljiva uzročno-posljedična povezanost primjene lijeka i reakcije preosjetljivosti. Zbog toga je preporučeno:
- Ukinuti glatiramer acetat, a izbor daljnje terapije je u nadležnosti neurologa.
- Nema križne preosjetljivosti između glatiramer acetata i drugih lijekova u liječenju multiple skleroze (interferon, dimetil fumarat, teriflunomid).

PITANJE ZA ČITATELJA:
Koji lijek je suspektan kao uzrok jetrene lezije uzrokovane lijekovima?
1. Metilprednizolon i aciklovir.
2. Kurkuma.
3. Metilprednizolon.
4. Vjerojatno se ne radi o jetrenoj leziji uzrokovanoj lijekovima.

Točan odgovor: 3

Bolesnica je razvila jetrenu leziju mjesec dana nakon primjene visokih doza metilprednizolona a aciklovir je uveden u terapiju nakon utvrđene jetrene lezije što nije bilo praćeno daljnjim pogoršanjem jetrene lezije.
- Uz metilprednizolon primijenjen intravenski te u visokim dozama opisano je oštećenje jetre (hepatitis) kao nuspojava nepoznate učestalosti, koja se može javiti i odgođeno. Smatra se da je mehanizam jetrene ozljede nakon pulsne terapije trigeriranje podležećeg kroničnog hepatitisa uzrokovan naglom
imunosupresijom visokim dozama uz nagao prekid terapije i sustezanje. Kod reinicijacije kortikosteroidne
pulsne terapije, postoje opisi slučajeva gdje je postepeno smanjivanje doze kod ukidanja pulsne terapije kortikosteroidima bilo korisno i smanjilo je rizik jetrene lezije. Metilprednizolon je supstrat CYP3A4.
- Uz aciklovir je opisan akutni hepatitis ili povišenje transaminaza/bilirubina kao rijetka i vrlo rijetka nuspojava. Aciklovir se značajno ne metabolizira jetrenim enzimima te nije poznat mehanizam nastanka
jetrene lezije.
- S obzirom na različit mehanizam nastanka, križna preosjetljivost u uzrokovanju jetrene lezije se ne očekuje između suspektnih lijekova (metilprednizolon i aciklovir) i drugih lijekova, uključujući druge lijekove u liječenju multiple skleroze.
Napominjemo da aciklovir nakon pažljivog uvida u medicinsku dokumentaciju nije suspektan lijek u uzrokovanju opisane jetrene lezije.

PITANJE ZA ČITATELJA
Što biste preporučili bolesnici:
1. Izbjegavati primjenu glatiramer acetata, metilprednizolona i aciklovira.
2. Izbjegavati primjenu glatiramer acetata i kurkume.
3. Pažljivo u slučaju potrebe primijeniti kortikosteroide te izbjegavati primjenu glatiramer acetata, aciklovira i kurkume.
4. Pažljivo u slučaju potrebe primijeniti kortikosteroide te izbjegavati primjenu glatiramer acetata i kurkume.

Točan odgovor: 4

ZAKLJUČAK I PREPORUKE IZ AMBULANTE ZA FARMAKOTERAPIJU
S obzirom na uvjerljivu uzročno-posljedičnu povezanost primjene glatiramer acetata (Copaxone) i alergijske reakcije, izbjegavati dalje primjenu glatiramer acetata. U terapiju MS može se uvesti drugi lijek prema nadležnom neurologu.

S obzirom na pozitivnu anamnezu jetrene lezije uz pulsnu terapiju kortikosteroidima,
METILPREDNIZOLON u visokoj dozi je vjerojatni UZROK LETRENOJ LEZIJI. Nije vjerojatno da je aciklovir koji je počela uzimati kada je jetrena lezija bila već utvrđena uzrok jetrenoj leziji.
- S obzirom da je metilprednizolon supstrat CYP3A4, preporučujem odrediti polimorfizme gena za CYP3A4 te kontrola s nalazima u našoj ambulanti.
- S obzirom na gore navedeno, potrebno je praćenje jetrenih nalaza kod eventualne sljedeće pulsne terapije kortikosteroidima uz postepeno smanjivanje doze (izbjeći nagao prekid) što prema literaturi
smanjuje rizik jetrene lezije.
- Nema kontraindikacije za ponovnu primjenu aciklovira i valaciklovira (predlijek je aciklovira), no preporučuje se pažljivije kliničko i laboratorijsko praćenje.
- S obzirom na različit mehanizam nastanka, križna preosjetljivost u uzrokovanju jetrene lezije se ne očekuje između metilprednizolona i drugih lijekova, što uključuje i lijekove u liječenju multiple skleroze. Kod svih lijekova koji su opcija u bolesnice: interferon, teriflunomid i dimetilfumarat, povišenje razine transaminaza se opisuje kao česta nuspojava, dok je vrlo rijetko opisan ili kao nuspojava nepoznate učestalosti opisana teška jetrena lezija/hepatitis. Oštećenje jetrene funkcije ipak se učestalije opisuje uz teriflunomid, posebno tijekom prvih 6 mjeseci terapije.
- Svakako je u bolesnice potrebno kod uvođenja i tijekom terapije izabranim lijekom u liječenju MS pratiti
pažljivo jetrenu funkciju i druge nalaze prema potrebi.

DODATNA NAPOMENA: - Napominjemo da je jetrena lezija u literaturi opisana uz uzimanje kurkume. Hepatobilijarni poremećaji i oštećenje jetre čini 7% svih prijava nuspojava na kurkumu. Stoga se primjena kurkume ne preporučuje u osoba s autoimunim hepatitisom, lijekovima uzrokovanoj jetrenoj leziji (DILI). Jetreno oštećenje uz kurkumu vidi se nakon prosječno 10tak mjeseci terapije, a poboljšanje jetrenih nalaza unutar mjesec dana od prekida terapije. U ovom slučaju se ne može isključiti interakcija između visoke doze
metilprednizolona i kurkume ako je bolesnica uzimala isti.

Napomena uredništva Pharmaca: Alergološka obrada u opisanom slučaju nije bila indicirana. Utvrditi uzročno-posljedičnu povezanost primjene metilprednizolona i jetrene lezije bilo je moguće pažljivim uvidom u dostupnu medicinsku dokumentaciju te uzimanjem detaljne anamneze.