Citokrom P450 (CYP) je skupina enzima koji igraju značajnu ulogu u metabolizmu lijekova, sintezi ili razgradnji hormona te drugim metaboličkim putovima (1). Uloga CYP enzima u metabolizmu lijekova u fokusu je personalizirane medicine, a farmakogenetsko testiranje može ponekada omogućiti bolju individualizaciju farmakoterapije.
Različiti lijekovi mogu se metabolizirati različitim CYP enzimima koji pospješuju bioaktivaciju te mijenjaju farmakokinetičke karakteristike lijeka. Enzim CYP3A4 odgovoran je za metabolizam više od 60% lijekova koje propisujemo. Drugi enzimi značajni za metabolizam lijekova su CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, i drugi. Poznato je da postoje varijante CYP enzima koje se mogu prezentirati bržim ili sporijim metabolizmom lijekova od uobičajenog. Pacijenti s „brzim” fenotipom mogu brzo metabolizirati lijekova što može rezultirati njihovim subterapijskim dozama. Alternativno, „spori” metabolički fenotip može produljiti polu-vrijeme života lijeka i dovesti do toksičnosti. No, rezultat primjene lijeka supstrata u osoba s varijantama CYP enzima ovisi i o karakteristikama lijeka. Tako su rane studije sa selektivnim modulatorom estrogenskih receptora tamoksifenom sugerirale da bi pacijenti koji su spori metabolizatori za CYP2D6 mogli imati povišen rizik za neuspjeh terapije. Naime, tamoksifen je klasični pred-lijek koji zahtijeva metaboličku aktivaciju za farmakološki učinak, a CYP2D6 je glavni katalizator konverzije tamoksifena u aktivne metabolite s većim afinitetom za estrogenske receptore (2). No, istraživanja kliničkih ishoda primjene tamoksifena u osoba sa "sporim" metaboličkim CYP2D6 fenotipom rezultirala su miješanim rezultatima.
Interakcije lijekova
Znati varijantu CYP enzima ponekada je korisno kod uočenih interakcija lijekova (3). Većina se farmakokinetskih interakcija odvija na metaboličkoj razini i uključuje promjene u aktivnosti metaboličkih enzima, prvenstveno CYP enzima. Farmakokinetske interakcije mogu se dogoditi i na razini razini transportnih proteina prvenstveno P-glikoproteina (P-gp) i proteina multirezistencije (MRP). Postoji značajna ne samo interindividualna već i interetnička varijabilnost u učestalosti polimorfnih oblika gena koji određuju aktivnost CYP-a i transportnih proteina. Neki lijekovi su i inhibitori ili induktori CYP-a i P-gp-a. Kao posljedica inhibicije ili indukcije enzima CYP-a, plazmatske koncentracije lijeka mogu doseći toksičnu ili subterapijsku razinu, pa je nužna zamjena lijeka ili prilagodba doza.
Neregulirano testiranje i CYP probir (screening) se ne preporučuju
Farmakogenetske analize su skupe. U zadnje vrijeme vidimo porast interesa za farmakogenetsko testiranje CYP enzima, kako testiranja indiciranog od liječnika propisivača tako i samoinicijativnog zbog želje pacijenta koji za ovakve analize plaćaju više tisuća kuna. Ovakvi se testovi u privatnim poliklinikama reklamiraju nazivajući se „revolucionarnima”, testovima koji će „otkriti nuspojave” i slično. No, njihova primjena ne donosi korist za kliničku praksu ako se testiranje ne koristi ciljano, tražeći odgovor na konkretno pitanje; npr.: je li „spori” metabolički profil za CYP3A4/5 odgovoran za miopatiju uzrokovanu primjenom simvastatina u uobičajenoj dozi, a bez uočenih interakcija lijekova?
Neregulirano testiranje ili CYP probir (screening) se ne preporučuju. Ovi testovi su skupi i zahtijevaju strogu indikaciju te se trebaju provoditi u provjerenim laboratorijima.
Potrebno je poznavati i važna ograničenja farmakogenetskog testiranja enzima CYP:
postoje razlike u laboratorijskim metodama
značajnost uloge CYP enzima u metabolizmu većine lijekova nije utvrđena ili je kontroverzna
lijekovi se obično metaboliziraju putem više CYP enzima
za biotransformaciju lijekova su osim CYP enzima odgovorni i drugi enzimi te mehanizmi
drugi putevi koji uključuju glukuronizaciju, acetilaciju, metilaciju i glutation su česti, a ne testiraju se rutinski
potrebna je specifična edukacija i znanje za interpretaciju nalaza farmakogenetskog testiranja
Kada farmakogenetsko testiranje može biti korisno?
Farmakogenetsko testiranje CYP enzima može biti indicirano ako su ispunjeni sljedeći PREDUVJETI:
Uz sugestivnu kliničku sliku dostupni su i laboratorijski nalazi koncentracije lijeka ili njegovih metabolita koji pokazuju abnormalne koncentracije uz primjenu uobičajenih doza, što bi moglo sugerirati prisutnost CYP varijante.
Postoji znanstvena osnova za određivanje CYP varijante ili varijanti skupine CYP enzima za specifičan lijek/lijekove. Široka farmakogenetska analiza CYP enzima ne bi se trebala raditi bez odobrenja indikacije.
Preemptivno farmakogenetsko testiranje
Preemptivno testiranje odnosi se na dostupnost rezultata farmakogenetskih testova prije propisivanja lijeka. Da bi ono bilo široko prihvaćeno, nedostaju podatci iz prospektivnih istraživanja ishoda ovakvog pristupa, preciznije definirane ciljne populacije kao i ekonomske studije troškovne učinkovitosti ovakvog pristupa. Farmakogenetsko testiranje prije propisivanja prihvaćeno je za pojedinačne lijekove (npr. DPYD prije terapije kapecitabinom ili 5- fluorouracilom), no nedostaju dokazi o koristi širokog farmakogenetskog testiranja i pohranjivanja rezultata za buduće propisivanje lijekova (4).
Primjeri iz ambulante za farmakoterapiju KBC Zagreb
U nastavku donosimo i dva primjera nepotrebnog (i skupog) farmakogenetskog testiranja iz ambulante za farmakoterapiju KBC Zagreb:
Sveobuhvatni farmakogetetski probir (screening) za sve u testu dostupne CYP enzime/metaboličke putove u bolesnika na monoterapiji inhalacijama flutikazona zbog alergijske astme. Bolesnik je imao anamnezu pogoršanja respiratornih simptoma uz primjenu COX- neselektivnih nesteroidnih antireumatika (NSAR) što je bilo posredovano smanjenjem razine prostaglandina E2 te posljedično povećanom razinom leukotrijena. Bolesniku je preporučena primjena COX-2 selektivnih nesteroidnih antireumatika uz koje nije imao tegoba.
Sveobuhvatni farmakogetetski probir (screening) za sve u testu dostupne CYP enzime/metaboličke putove u bolesnice s anamnezom urtikarije na paracetamol. U kroničnoj terapiji je imala samo amlodipin 5 mg u liječenju hipertenzije. Nakon reakcije na paracetamol, bez tegoba je primijenjivala NSAR.
Važno je napomenuti da su pacijenti farmakogenetsko testiranje napravili samoinicijativno u privatnoj poliklinici potaknuti medijskim izvješćima o korisnosti ovog testiranja te su nam donijeli nalaz na interpretaciju. Za obradu preosjetljivosti na lijekove naših pacijenata, učinjeni farmakogenetski probir nije imao nikakvo značenje.
Zaključak
Potrebna su dodatna istraživanja korisnosti farmakogenetskog testiranja u kliničkoj praksi. Farmakogenetska analiza CYP enzima ne bi se trebala raditi bez jasne indikacije. Najveća prepreka uvođenju farmakogenetike u širu kliničku praksu je manjak dokaza za kliničku korisnost farmakogenetskog testiranja, posebno širokog probira, tj. preemptivnog farmakogenetskog testiranja (5). Upućivanje bolesnika na farmakogenetsko ispitivanje bez gore navedenih preduvjeta nije opravdano.
Literatura:
1.Zanger UUM, Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharm Ther 2013; 138: 103-141.
2. Goetz MP, Kamal A, Ames MM. Tamoxifen pharmacogenomics: the role of CYP2D6 as a predictor of drug response. Clin Pharmacol Ther 2008; 83: 160-6. doi: 10.1038/sj.clpt.6100367.
3. Božina N, Vrkić Kirhmajer M, Šimičević L i sur. Use of pharmacogenomics in elderly patients treated for cardiovascular diseases. Croat Med J 2020; 61: 147-158. doi: 10.3325/cmj.2020.61.147.
4. CPIC. https://cpicpgx.org/guidelines/
5. Rigter T, Jansen ME, de Groot JM i sur. Implementation of Pharmacogenetics in Primary Care: A Multi-Stakeholder Perspective. Front Genet 2020;11:10. doi:10.3389/fgene.2020.00010