Za neke lijekove je rizik neželjenog učinka na trudnoću poznat, za neke se pretpostavlja, a rizik je posebno izražen ako su primijenjeni tijekom prvog trimestra trudnoće. U Sažetku opisa svojstava lijeka za većinu se rizičnih lijekova preporučuje izbjegavati trudnoću tijekom trajanja terapije uz primjenu učinkovite metode kontracepcije tijekom trajanja terapije, a za neke lijekove i tijekom određenog razdoblja nakon prekida terapije.
Osnovni izvor informacija o lijeku liječnicima i drugim zdravstvenim djelatnicima je Sažetak opisa svojstava lijeka. U ovom dokumentu možemo možemo naći ažurirane i relevantne informacije o terapijskim indikacijama, doziranju, kontraindikacijama, nuspojavama lijeka, i druge. No, informacije o djelovanju i primjeni lijeka u trudnoći za značajan broj lijekova nisu dovoljno detaljne da bi omogućile jasnu preporuku liječnika. To se često odnosi i na lijekove koji predstavljaju potencijalnu ili poznatu opasnost za razvoj ploda ili tijek trudnoće. Za lijekove koji imaju genotoksični ili klastogeni potencijal, ili specifičnu farmakokinetiku (dugo poluvrijeme života), preporuke o kontracepciji odnose se i na razdoblje nakon prekida uzimanja lijeka.
Preporuke o trajanju kontracepcije nakon prekida uzimanja lijeka uvelike se razlikuju te se mogu odnositi na razdoblja do 2 godine. Zašto i kako se to određuje?
U nastavku donosimo osnovne principe koji će pomoći odgovoru na ova pitanja koja ponekada ostaju otvorena i nakon čitanja preporuka iz Sažetka opisa svojstava lijeka.
Poluvrijeme života ili vrijeme potrebno za eliminaciju lijeka iz organizma
U svrhu izbjegavanja ekspozicije embrija lijeku koji može negativno utjecati na njegov razvoj, preporuka je ne planirati trudnoću dok su lijek ili njegovi aktivni metaboliti prisutni u organizmu majke. Što je duže lijek u organizmu, to duže treba čekati do planiranja trudnoće.
Nakon razdoblja od 5 poluvremena života lijeka eliminira se 97% lijeka, a nakon 7 poluvremena života eliminira se 99% lijeka. Većina lijekova ima poluvrijeme života od nekoliko sati te se eliminiraju iz tijela unutar nekoliko dana.
No, neki se lijekovi mogu pohraniti unutar tijela te je potrebno više vremena za njihovu eliminaciju. Retinoidi kao što su acitretin, adapalen, alitretinoin i tretinoin, derivati vitamina A koji se primjenjuju topički ili sistemski, poznati su teratogeni. Retinoidi i njihovi metaboliti imaju dugo poluvrijeme života (na primjer, oko 120 dana u slučaju etretinata) i prisutni su u masnom tkivu još 2-3 godine. Stoga se ženama generativne dobi preporučuje kontracepcija još bar 1 mjesec nakon prekida terapije izotretinoinom te još najmanje 3 godine nakon prekida terapije acitretinom. Malformacije su opisane u djece i fetusa začetih do 45 dana nakon prekida terapije etretinatom.
Leflunomid i njegov primarni metabolit, teriflunomid, su imunosupresivi. Eliminiraju se sporo i perzistiraju u plazmi do 2 godine nakon prekida terapije, što odgovara preporukama za trajanje kontracepcije za žene generativne dobi nakon prekida terapije.
Antiaritmik amiodaron koji se akumulira u mnogim tkivima, posebno u mišićima i masnom tkivu, ima poluvrijeme elmininacije od 20 do 100 dana, ovisno o karakteristikama bolesnika. Razdoblje od 5 poluvremena života kod ovog lijeka može u nekim slučajevima iznositi više od godinu i pol.
Primjena atenuiranih živih cjepiva je kontraindicirana tijekm trudnoće zbog rizika za infekciju s atenuriranim patogenom i teratogenosti nekih infekcija, kao što je rubeola. Atenuirana živa cjepiva kontraindicirana u trudnoći su cjepiva protiv rubeole, žute groznice, tuberkuloze i varičele zoster. U Sažetcima opisa svojstva lijeka za ova cjepiva navedeno je da su kontrainicirana u trudnoći te da se trudnoća ne treba planirati još mjesec dana nakon cijepljenja ovim cjepivima.
Vrijeme potrebno za korekciju maternalnih deficijencija
Manjak folne kiseline u vrijeme koncepcije povećava rizik malformacija, posebno malformacija neuralne cijevi s anencefalijom ili spinom bifidom. Antibiotik trimetoprim može uzrokovati manjak folne kiseline. Stoga se smatra potencijalnim teratogenom koji može povećati rizik malformacija, posebno ako je majka liječena u razdoblju od 3 mjeseca prije trudnoće ili ako se uzima tijekom prvog trimestra trudnoće. Uz potencijal (posebno u kombiniranoj terapiji) za povećan rizik za kongenitalne malformacije, neki antiepileptici imaju i antifolatni učinak, uključujući karbamazepin, lamotrigin i fenobarbital. Stoga se u žena na kroničnoj terapiji lijekovima koji imaju antifolatni učinak (npr. antiepileptici) preporučuje planiranje trudnoće te početak uzimanja folne kiseline već 3 mjeseca prije koncepcije te tijekom cijele trudnoće. Važno je napomenuti da su mnogi antiepileptici induktori enzima citokroma CYP450 te mogu smanjiti učinkovitost oralnih kontraceptiva te žene generativne dobi treba upozoriti na navedeno. Smanjena učinkovitost oralnih kontraceptiva može se očekivati uz fenobarbital, fenitoin, karbamazepin, felbamat, okskarbazepin i topiramat.
Mikrocitna anemija zbog manjka željeza tijekom trudnoće, s razinom hemoglobina manjom od 9 g/dL, povezana je s povećanim rizikom smrtnosti djeteta i majke te povećanim rizikom za infekciju. Manjak željeza nastaje ili zbog povećanog gubitka željeza (krvarenje) ili smanjenog unosa željeza (malapsorpcija ili malnutricija), ali može biti induciran i lijekovima. Lijekovi koji mogu uzrokovati anemiju su inhibitori protnske pumpe reducirajući apsorpciju željeza i vitamina B12, neki antibiotici poput cefalosporina, interferon alfa i inhibitori HIV proteaza te lijekovi koji interferiraju s hemostazom, poput antikoagulansa i nekih antiepileptika.
Ako žena generativne dobi uzima lijek ili je nedavno prekinula terapiju lijekom koji može uzrokovati anemiju, korisno je odrediti razinu hemoglobina. U slučaju planiranja trudnoće, prema potrebi može se preporučiti nadoknada željeza.
Vrijeme za uklanjanje oštećenja gameta genotoksičnim lijekovima
Genotoksični lijekovi su oni koji mogu utjecati na zametne stanice i stanice nastale gametogenezom. Tri su tipa genotoksičnih tvari/lijekova: 1) mutageni koji induciraju promjene u sekvenciji DNA, 2) aneugeni koji induciraju promjene u broju kromosoma, i 3) klastogeni koji induciraju lom kromosoma. Ako se stanica s oštećenim genomom ne popravlja niti uništava, ona ostaje u tijelu sa svojim abnormalnostima, tj. genotoksični lijekovi mogu uzrokovati ireverzibilne i prenosive učinike.
Genetičke promjene u zametnim stanicama mogu uzrokovati spontani pobačaj, neplodnost i kongenitalne abnormalnosti u djeteta. Između 2019. i 2021. godine, europske i američke regulatorne agencije izdale su smjernice za farmaceutske kompanije i sponzore kliničkih ispitivanja oko potrebnih razdoblja za kontracepciju, temeljene na hipotezi da su gamete osjetljivije na genetske modifikacije tijekom mejoze.
Učinkovita metoda kontracepcije uključuje primjenu 2 metode kontracepcije tijekom uzimanja genotoksičnog lijeka.
Preporuke za kontracepciju u žena
U žena, ovarijalni proces rasta, selekcije i maturacije primarnih folikula u produkciji oocita traje oko 6 mjeseci. U žena se nakon 6 mjeseci po prekidu terapije genotoksičnim lijekom očekuje da će sve oštećene oocite biti eliminirane.
Nakon prekida primjene genotoksičnog lijeka se ženama generativne dobi preporučuje učinkovita kontracepcija tijekom razdoblja od 5-7 poluvremena života plus dodatnih 6 mjeseci. Aneugeni lijekovi oštećuju oocite za vrijeme mejoze, tj. tijekom zadnjeg mjeseca folikulogeneze. Stoga je preporuka trajanja kontracepcije, u teoretskom slučaju liječenja samo aneugenim lijekom, 5-7 poluvremena života plus 1 mjesec.
Preporuke za kontracepciju u muškaraca
U muškaraca je potrebno oko 3 mjeseca za produkciju spermatozoida i njihov transport u epididimis.
Nakon razdoblja od 5 ili 7 poluvremena života lijeka plus dodatna 3 mjeseca (60-75 dana za proizvodnja spermija + 10-14 dana za transport do epididimisa)nakon prekida genotoksičnog lijeka u muškaraca, očekuje se da nema više značajne ekspozicije speratozoida genotoksičnom lijeku te je ovo preporučeno razdoblje za kontracepciju nakon prekida primjene genotoksičnog lijeka.
Preporuke u Sažetku opisa svojstava lijeka su inkonzistentne ili nedostaju
Općenita je preporuka da žene i muškarci koriste kontracepciju tijekom bar 3-6 mjeseci nakon prekida citotoksične terapije, zbog toga što su ti lijekovi općenito genotoksični, mutageni, klastogeni ili aneugeni.
Ove preporuke nisu sastavni dio Sažetaka opisa svojstava lijeka svih citotoksičnih lijekova, što rezultira nekonzistentnim preporukama. Jedan od primjera je antraciklinima sličan lijek mitoksantron, koji je citotoksičan, genotoksičan, mutagen i klastogen. Mitoksantron ima dugo poluvrijeme života od oko 12 dana, no Sažetak opisa svojstava lijeka preporučuje ženama primjenu kontracepcije samo 4 mjeseca nakon prekida primjene lijeka.
Vinka alkaloid vinorelbin je citotoksični lijek koji inhibira stvaranje mitotskog vretena. U Sažetku opisa svojstava lijeka se ženama i muškarcima preporučuje primjena kontraceptiva tijekom 3 mjeseca nakon prekida terapije vinorelbinom. Taksani su citotoksični lijekovi koji djeluju na mikrotubule diobenog vretena. U Sažetku opisa svojstava lijeka taksana muškarcima se preporučuje primjena kontracepcije tijekom 6 mjeseci od zadnje doze lijeka, no ne navodi se sistematski da se ista preporuka odnosi i na žene.
Molnupiravir je antivirusni lijek koji se primjenjuje u ranoj fazi COVID-19. Nakon oralne primjene, molnupiravir se brzo hidrolizira u N-hidroksicitidin koji ima kemijsku strukturu ribonukleozida, poput onih koji su satavni dio ribonukleinske kiseline (RNA). Regulatorne agencije upozoravaju na rizik mutagenosti uz molnupiravir, temeljeno na in-vitro studijama. Molnupiravir je teratogen i embriotoksičan u životinja u višim dozama od onih evaluiranih u kliničkim ispitivanjima. Europske regulatorne agencije preporučuju da se lijek izbjegava tijekom trudnoće te da se kontracepcija treba koristiti još bar 4 dana nakon zadnje doze lijeka.
Zaključak i preporuke za praksu
S obzirom na poznate rizike nekih lijekova za plodnost, trudnoću i razvoj ploda, važno je žene generativne dobi i njihove partnere informirati o riziku primjene lijeka i trajanju rizika nakon prekida primjene lijeka. Potrebno je savjetovati o najboljem načinu prevencije trudnoće, tj. kontracepcije koja je najprihvatljivija bolesniku/bolesnici. Kod genotoksičnih lijekova potrebno je jasno komunicirati da je kontracepcija potrebna u žena najmanje 6 mjeseci od prestanka uzimanja lijeka, u muškaraca najmanje 3 mjeseca od prestanka uzimanja lijeka te koje su opasnosti za trudnoću i plod ukoliko bi se trudnoća dogodila ranije.
Literatura:
1. Rev Prescrire 2002;42:432-3.
2. EMA. Medicines. https://www.ema.europa.eu/en/medicines
3. EMA. SWP recommendations on the duration of contraception following the end of treatment with a genotoxic drug. https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/safety-working-party-recommendations-duration-contraception-following-end-treatment-genotoxic-drug_en.pdf
4. MHRA. Medicines with teratogenic potential: what is effective contraception and how often is pregnancy testing needed? https://www.gov.uk/drug-safety-update/medicines-with-teratogenic-potential-what-is-effective-contraception-and-how-often-is-pregnancy-testing-needed