Hipertenzija je globalno vodeći čimbenik rizika za ukupnu i kardiovaskularnu smrtnost. Pod utjecajem je genetičkih i okolišnih čimbenika koji utječu na simpatički živčani sustav, renin-angiotenzin-aldosteron sustav (RAAS), endotel, natriuretske peptide i imunološki sustav. U proteklom desetljeću pojavio se veliki broj znanstvenih dokaza koji podupiru ulogu crijevnog mikrobioma u održavanju zdravlja i nastanku bolesti, uključujući i hipertenziju. Crijevna mikrobiota danas se smatra vitalnim organom koji je višesmjerno povezan s funkcijom drugih organa, što uključuje neuralne, endokrine, humoralne, imunološke i metaboličke puteve. Povezanost zdravlja s crijevima nije nova. Još je Hipokrat govorio da sve bolesti počinju u crijevima.
Mikrobiota, mikrobiom i zdravlje
Mikrobiota gastrointestinalnog sustava sastoji se od bakterija, arheja, virusa i gljivica. Mikrobiom je širi pojam, koji obuhvaća složen ekosistem koji se sastoji od oko 100 trilijuna organizama i njihovog genetskog materijala, metabolita i okolišnih uvjeta. Uravnotežena mikrobiota ključna je za apsorpciju hranjivih tvari, otpornost na kolonizaciju i imunološku funkciju. Svaka osoba posjeduje mikrobiom jedinstven poput otiska prsta. Devijacija od normalnog mikrobioma povezana je s pretilošću, malnutricijom, upalnim bolestima crijeva, neurološkom disfunkcijom, i rakom.
Interakcija između domaćina i mikrobiote igra ključnu ulogu kako u zdravlju tako i u bolesti. Raznolikost crijevne mikrobiote uvelike ovisi o raznim čimbenicima domaćina, uključujući prehranu, životni stil, dob i okolišne čimbenike. Prehrana se trenutno smatra jednim od glavnih čimbenika u moduliranju crijevne mikrobiote.
Oko 99% mikrobiote u zdravih osoba čine 4 vrste bakterija: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria i Proteobacteria. Karakterizacija bakterijske populacije kod disbioze (poremećajs ravnoteže mikrobioma) važna je za razmatranje strategija liječenja. Posebno se razmatra odnos Firmicutes/ Bacteroidetes (F/B) koji je važan biljeg crijevne hemostaze. Redukcija ovog omjera povezuje se s mnogim poremećajima, kao što su metabolički sindrom i pretilost.
Neravnoteža u sastavu mikrobiote dovodi do disfunkcije i napredovanja bolesti, uključujući i hipertenziju. Naime, disbioza zapažena u hipertoničara dovodi do narušavanja epitelne barijere crijeva, što je karakterizirano smanjenjem broja broj vrčastih stanica koje proizvode sluz, većom permeabilnošću epitelne barijere s olakšanim prodorom bakterijskih produkata poput lipopolisaharida u laminu propriju s posljedičnom aktivacijom imunološkog sustava i produkcijom proupalnih citokina. U hipertenziji je zapažena i hipertrofija intestinalnog mišićnog sloja s fibrozom.
Ključni posrednici u ovim događajima su metaboliti koje proizvodi crijevna mikrobiota. Ti produkti mogu imati povoljan ili nepovoljan utjecaj na regulaciju krvnog tlaka (Slika 1). Produkti mikrobioma koji imaju povoljan utjecaj na krvni tlak su kratkolančane masne kiseline i skundarne žučne kiseline, ovi produkti djelovanjem na simpatički živčani sustav (n.vagus), RAAS te djelujući protuinflamatorno, djeluju povoljno na održavanje normalnog krvnog tlaka. Nasuprot tome, natrij (unos soli) te molekule koje se konvertiraju u timetilamin (TMA), koji se u jetri dalje oksidira u trimetilamin-N-oksid (TMAO), djeluju nepovoljno poticanjem upale i vazokonstrikcije.
Slika 1. Utjecaj mikrobioma na regulaciju krvnog tlaka.
Preuzeto iz: O'Donnell JA, Nat Rev Nephrol. 2023
Pojašnjenje slike: Hrana koja sadrži vlakna potiče proizvodnju kratkolančanih masnih kiselina (SCFA) koje, uz sekundarne žučne kiseline, djeluju na snižavanje krvnog tlaka. Natrij i molekule koje se u crijevnoj mikrobiomi pretvaraju u trimetilamin (TMA) (to jest, kolin, fosfatidilkolin, betain, L-karnitin) potiču rast krvnog tlaka. Trimetilamin-N-oksid (TMAO), koji se u jetri proizvodi iz TMA, utječe na krvni tlak poticanjem vazokonstrikcije. SCFA i sekundarne žučne kiseline dovode do povećanja broja regulatornih T (Treg) stanica i smanjenja T pomoćnih 17 (TH17) stanica, što dovodi do smanjene proizvodnje pro-upalnih citokina (IFNγ, IL-1β, IL-17), smanjujući time upalu i fibrozu. SCFA također smanjuju oštećenje bubrega inhibiranjem renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS), kao i smanjenjem aktivacije simpatičkog živčanog sustava preko vagusnog živca. Sekundarne žučne kiseline također promiču vazodilataciju. Sol dovodi do nakupljanja izolevuglandina (IsoLG) u dendritičkim stanicama, što dovodi do aktivacije T-stanica i proizvodnje pro-upalnih citokina (IFNγ, TNF, IL-17).
Povezanost mikrobioma i hipertenzije
Rezultati istraživanja koja su proučavala povezanot mikrobioma i hipertenzije sugeriraju značajnu disbiozu u hipertoničara. Tako je studija Li i suradnika analizirala mikrobiom hipertoničara, pre-hipertoničara i zdravih kontrola. Rezultati studije utvrdili su značajnu disbiozu u hipertoničara i pre-hipertoničara, u usporedbi s osobama bez hipertenzije. U nastavku su autori ove studije tranplantirali fekalnu mikrobiotu studijskih skupina u aksenične miševe (životinje bez mikrobiote, engl. Germ-free) te je zapaženo da su životinje koje su dobile fekalnu mikrobiotu od hipertoničara, imale viši krvni tlak u odnosu na životinje koje su dobile fekalnu mikrobiotu od osoba bez hipertenzije.
Studija Chen i suradnika je utvrdila značajnu disbiozu u trudnica s preeklampsijom u usporedbi s trudnicama bez preeklampsije. Autori ove studije također su potvrdili kauzalnost transplantacijom fekalne mikorobiote u životinjski model. Analizom podataka je utvrđeno da životinje koje su dobile fekalnu mikrobiotu od žena s preeklampsijom, imaju viši tlak u odnosu na životinje koje su dobile fekalnu mikrobiotu od kontrola. Zaključak ove dvije često citirane studije, koje su ukazale na uzročno-posljedičnu povezanost disbioze i hpertenzije, jest da neravnoteža crijevne mikrobiote doista može doprinijeti razvoju hipertenzije.
Utjecaj dijetalne antibiotika, probiotika i prehrane na mikrobiotu
Antibiotici
Antibiotici su jedan od čimbenika s najvećim i najbržim utjecajem na mikrobiotu crijeva. Istraživanja pokazuju da je potrebno oko 2 tjedna za oporavak crijevne mikrobiote nakon ekspozicije antibioticima, no ponavljana primjena može značajno produžiti to vrijeme. Rane studije istraživale su (pretpostavljeno negativne) posljedice antibioticima uzrokovane disbioze na hipertenziju. Galla i suradnici razvili su eksperimentalni model koji je testirao utjecaj antibioticima uzrokovane disbioze primjenom 2 životinjska modela hipertenzije, koji su simulirali 2 različite populacije s genetski različitim predispozicijama za razvoj hipertenzije: 1. S model (engl. Salt-sensitive) model esencijalne hipertenzije s bubrežnom insuficijencijom i osjetljivošću na unos soli, i 2. SH model (engl. Spontaneous hypertension) bez bubrežne insuficijencije i relativno neosjetljiv na unos soli. Autori su istraživali učinke na mikrobiom i hipertenziju različitih antibiotika koji se razlikuju po spektru djelovanja: neomicina (djeluje na gram negaivne uzročnike), minociklina (djeluje na gram pozitivne i negativne uzročnike) te vankomcina (djeluje na gram pozitivne uzročnike). Rezultati ove studije iznenadili su i same istraživače i nisu potvrdili hipotezu usporedivog učinka antibiotika na oba modela hipertenzije. Naime, svi su antibiotici uzrokovali disbiozu u oba životinjska modela, što je bilo i očekivano. No, utjecaj antibioticima uzrokovane disbioze na krvni tlak bio je različit i ovisio je o genetičkoj predispoziciji i mikrobiomu. U S modelu životinja, svi antibiotici uzrokovali su porast sistoličkog krvnog taka, dok su u SH modelu antibiotici uzrokovali pad sistoličkog krvnog tlaka. Kliničkih studija koje bi dokazale uzročno-posljedičnu povezanost primjene antibiotika s regulacijom krvnog tlaka nema. Iz kliničke prakse su dostupna najvećim dijelom izvješća o slučajevima poboljšane regulacije krvnog tlaka u hipertoničara ili hipotenzije uz primjenu antibiotika. Antibiotici povezani s ovim učinkom u literaturi su ciprofloksacin, rifampicin, vankomicin, minociklin, amoksicilin, neomicin. Tako su Qi i suradnici opisali slučaj 69-godišnje bolesnice s rezistentnom hipertenzijom koja je nakon antimikrobne terapije ciprofloksacinom, rifampicinom i vankomicinom razvila hipotenziju u trajanju od 2 tjedna, unatoč prekidu terapije antihipertenzivima. Hipotenzivni učinak u ove bolesnice pratio se do 6 mjeseci od antimikrobne terapije, uz postepeno vraćanje antihipertenziva u terapiju. Podatci o mogućnostima modulacije mikrobiote primjenom antibiotika u liječenju poremećaja i bolesti povezanih s disbiozom još su limitirani i zahtijevaju daljnja istraživanja, imajući u vidu poznate rizike primjene antibiotika.
Probiotici
Nobelovac Elie Metchnikoff uveo je koncept probiotika u znanstvenu zajednicu, publikacijom seminalnog djela u kojem je povezao dugovječnost sa konzumacijom produkata od fermantiranog mlijeka koji sadrže viabilne Lactobacile. Od tada se probiotici široko promoviraju i konzumiraju, uglavnom kao prehrambeni dodaci ili funkcionalna hrana. Mehanizmi probioze uključuju utjecaj na crijevnu mikrobiotu, suzbijanje patogena, imunomodulaciju, stimulaciju proliferacije i diferencijacije epitelnih stanica te jačanje crijevne barijere. Probiotici (Lactobacillus spp, Bifidobacterium spp, Saccharomyces boulardii i drugi) se predlažu u preventivnoj i terapijskoj primjeni, s ciljem obnavljanja zdravog sastava i funkcije crijevne mirkobiote te se u kliničkoj praksi često daju uz antimikrobnu terapiju. No, rezultati recentno objavljenog sistematskog pregleda nisu našli povoljan utjecaj primjene probiotika uz antibiotike na očuvanje mikrobiote.
Prehrana
Kako je prethodno navedeno, prehrana igra ključnu ulogu u oblikovanju crijevnog mikrobioma i, posljedično, u utjecaju na regulaciju krvnog tlaka. Prethrana bogate vlaknima, poput voća, povrća i cjelovitih žitarica, promiče rast korisnih bakterija koje proizvode kratkolančane masne kiseline, koje imaju povoljno djelovanje na regulaciju krvnog tlaka. Najzastupljenije su octena kiselina, propionska kiselina i maslačna kiselina, koje se nalaze u približnom molarnom omjeru 60:20:20. Ako se smanji opskrba fermentabilnim vlaknima, bakterije počinju metabolizirati aminokiseline ili proteine kao alternativu proizvodeži razgranate kratkolančane masne kiseline, što može dovesti do narušavanja integriteta epitela crijeva. Isključivi izvor kratkolančanih masnih kiselina jest prehrana. Konzumacija velike količine hrane bogate vlaknima, poput voća, povrća, cjelovitih žitarica i mahunarki, povezana je s povećanjem sinteze kratkolančanih masnih kiselina. Preporučuje se da unos vlakana u odraslih iznosi 25-30 g dnevno.
Nasuprot tome, prehrana bogata mastima i šećerima može doprinijeti disbiozi i upali, pogoršavajući probleme s regulacijom krvnim tlakom. Stoga su prehrambene intervencije koje podržavaju zdravu crijevnu mikrobiotu obećavajući pristup prevenciji i dodatnoj terapiji bolesti, uključujući hipertenziju.
Što možemo zaključiti?
Iz dostupnih znanstvenih dokaza možemo zaključiti da mikrobiom crijeva ima ulogu u održavanju krvnog tlaka moduliranjem aktivnosti RAAS, utjecajem na vaskularnu rezistenciju i regulacijom sistemskog imunološkog odgovora.
Prepoznavanje utjecaja crijevnog mikrobioma na hipertenziju naglašava važnost holističkog pristupa skrbi za bolesnike. To sugerira da bi intervencije usmjerene na modulaciju crijevne mikrobiote, poput prehrambenih modifikacija, probiotika i promišljene upotrebe antibiotika, mogle postati integralni dio prevencije i liječenja hipertenzije, uz konvencionalne terapije.
Ova perspektiva potiče buduće zdravstvene djelatnike da razmotre šire implikacije zdravlja crijeva na kardiovaskularne bolesti i potencijal za inovativne terapijske strategije.
S obzirom na značajan utjecaj antibiotika na mikrobiom crijeva, ova saznanja su još jedan argument u prilog važnosti racionalnog propisivanja antibiotika.
Literatura:
1. O'Donnell JA, Zheng T, Meric G, Marques FZ. The gut microbiome and hypertension. Nat Rev Nephrol. 2023 Mar;19(3):153-167. doi: 10.1038/s41581-022-00654-0.
2. Li J, Zhao F, Wang Y, Chen J, i sur, Auguste K, Yang L, Liu X, Chen L, Yang X, Zhu B, Cai J. Gut microbiota dysbiosis contributes to the development of hypertension. Microbiome. 2017 Feb 1;5(1):14. doi: 10.1186/s40168-016-0222-x.
3. Chen X, Li P, Liu M, Zheng H, i sur. Gut dysbiosis induces the development of pre-eclampsia through bacterial translocation. Gut. 2020 Mar;69(3):513-522. doi: 10.1136/gutjnl-2019-319101.
4. S. Galla, S. Chakraborty, X. Cheng J. Yeo, i sur. Physiological Genomics.2018;50 (10):837-845.
5. Qi Y, Aranda JM, Rodriguez V, Raizada MK, Pepine CJ. Impact of antibiotics on arterial blood pressure in a patient with resistant hypertension - A case report. Int J Cardiol. 2015 Dec 15;201:157-8. doi: 10.1016/j.ijcard.2015.07.078. Epub 2015 Jul 30.
6. Yang Z, Wang Q, Liu Y, i sur. Gut microbiota and hypertension: association, mechanisms and treatment. Clin Exp Hypertens. 2023 Dec 31;45(1):2195135. doi: 10.1080/10641963.2023.2195135. PMID: 36994745.
7. Afzaal M, Saeed F, Shah YA, Hussain M, i sur. Human gut microbiota in health and disease: Unveiling the relationship. Front Microbiol. 2022 Sep 26;13:999001. doi: 10.3389/fmicb.2022.999001.
8. Éliás, A.J., Barna, V., Patoni, C, i sur. Probiotic supplementation during antibiotic treatment is unjustified in maintaining the gut microbiome diversity: a systematic review and meta-analysis. BMC Med 2023;21:262. https://doi.org/10.1186/s12916-023-02961-0
9. McKeown NM, Fahey GC Jr, Slavin J, van der Kamp JW. Fibre intake for optimal health: how can healthcare professionals support people to reach dietary recommendations? BMJ. 2022 Jul 20;378:e054370. doi: 10.1136/bmj-2020-054370.