top of page
Search

Novosti na području cjepiva protiv raka

Updated: Oct 18, 2023



Uvod

Imunosni sustav prepoznaje se uglavnom po svojoj ulozi u zaštiti od zaraznih patogena, ali možda manje očita funkcija imunosih stanica je u nadzoru, pronalasku i eliminaciji transformiranih stanica (tj. stanica raka). Zbog ugrađenog kapaciteta adaptivnog imunosnog sustava da prepoznaje strane proteine, adaptivne stanice imunosnog sustava mogu prepoznati mutirane tumore koji prikazuju takozvane neoantigene, koji su bivši endogeni proteini s promjenama u svom peptidnom slijedu te se više ne prepoznaju kao svoji.

Područje imunoterapije je revolucionariziralo liječenje malignih bolesti s razvojem nove skupine lijekova, inhibitora imunosnih kontrolnih točaka (engl. Immune checkpoint inhibitors) kao i razvojem terapije T stanicama s kimeričnim antigenskim receptorom (CAR-T, od engl. Chimeric Antigen Receptor T-cells). Još jedan obećavajući pristup imunoterapiji uključuje uporabu personaliziranih cjepiva dizajniranih za aktivaciju de novo odgovora T stanica na neoantigene. Pristup je sličan razvoju cjepiva na zarazne patogene, no osnovno je ograničenje u činjenici da je bakterija u potpunosti tijelu strani entitet dok tumorske stanice zadržavaju većinu endogenih proteina te ih imunosni sustav uglavnom tolerira. Izazov je identificirati neoantigene- prethodno endogene proteine koji su mutacijama generirali nove epitope koje imunosni sustav prepoznaje kao strane. Cjepiva usmjerena na neoantigene su visoko specifična za individualnog bolesnika, a cilj im je pojačati i proširiti endogeni potencijal za djelovanje tumor specifičnih T stanica (Slika 1).

Slika 1. Razvoj individualiziranih cjepiva protiv raka.


Preuzeto od: Springer Nature Limited (Waldman et al. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0306-5)

Cjepiva za liječenje raka su u fazi razvoja već desetljećima, no njihova klinička učinkovitost do sada je bila upitna. Trenutno jedino cjepivo protiv raka koje je odobreno od strane Uprave za hranu i lijekove Sjedinjenih Američkih Država (FDA, od engl. Food and Drug Administration) 2010.godine je sipuleucel-T, cjepivo za liječenje kastracijski rezistentnog raka prostate koje produžuje preživljenje oboljelih za 4 mjeseca. U međuvremenu, ohrabruju izvješća o rezultatima primjene mRNA cjepiva u liječenju melanoma i raka gušterače.

Rezultati kliničkih ispitivanja

U veljači 2023 godine, FDA je na temelju još neobjavljenih rezultata randomizirane faze 2b kliničkog istraživanja KEYNOTE-942 dodijelila oznaku revolucionarnog novog lijeka (engl. breakthrough designation) kombinaciji personaliziranog mRNA cjepiva (mRNA-4157/V940) i monoklonskog protutijela za PD-1 receptor (pembrolizumab) za liječenje bolesnika s melanomom, III/IV stadija, koji su prošli kirurško liječenje i kompletnu resekciju tumora te koji imaju visok rizik za povrat bolesti. Bolesnici koji su liječeni kombinacijom pembrolizumaba i individualiziranog mRNA cjepiva koje kodira do 34-tumorsko-specifičnih mutiranih antigena imali su čak 44% manju stopu recidiva u odnosu na bolesnike koji su liječeni samo pembrolizumabom. Sada se očekuje početak faze 3 kliničkog istraživanja.

Nadalje, u svibnju ove godine su objavljeni rezultati faze 1 kliničkog istraživanja provedenog od strane Rojas i sur. na bolesnicima oboljelima od raka gušterače koji su prošli kirurško liječenje te su liječeni kemoterapijom prema mFOLFIRINOX protokolu, atezolizumabom (monoklonskim protutijelom za PD-1L) i personaliziranim mRNA cjepivom. S medijanom praćenja od 18 mjeseci, polovica bolesnika koja je primila cjepivo uz povećanje broja specifičnih T stanica na neoantigene nakon cijepljenja, ostala je u u fazi remisije u odnosu na bolesnike koji nisu razvili ovakav odgovor na primjenu cjepiva. Zanimljivo, obje skupine bolesnika su razvile jednak imunosni odgovor uz primjenu mRNA cjepiva protiv SARS-CoV-2 infekcije. S obzirom na to da rak gušterače ima, nakon resekcije, jednu od najviših stopa povrata bolesti i vrlo visoki mortalitet te da se radi o tumoru za koji do sada nisu bile uspješne imunosne ciljane intervencije, ovakvi rezultati pružaju nadu u bolje kliničke ishode.

Rasprava

U oba klinička istraživanja, neoantigeni su određeni sekvencioniranjem tumorskog tkiva, a prilagođeno cjepivo primijenjeno je svakom bolesniku nakon kirurškog uklanjanja tumora. Za sada još nije jasno može li se dobar klinički odgovor postići primjenom cjepiva prije operacije kao što je viđeno kod liječenja uznapredovalog melanoma neoadjuvantnom primjenom pembrolizumaba, kao i izaziva li kombinacija cjepiva s inhibitorom kontrolnih točaka primijenjena neoadjuvantno jaku toksičnost. Klinička ispitivanja mRNA cjepiva u bolesnika s neizlječivim tumorima koja su u tijeku, vjerojatno će rasvijetliti ova pitanja.

Treba istaći da se rezultati ovih studija temelje na prijašnjim kliničkim studijama cjepiva temeljenih na neoantigenima, ali je potrebno dodatno razjasniti mehanizme koji izravno pojašnjavaju ohrabrujuće rezultate. Teško je procijeniti učinak cjepiva na tumor jer sam imunosni sustav uništava samoreaktivne imunosne stanice kako bi se smanjio toksični autoimunosni odgovor. To zahtijeva pronalaženje antigena povezanih s tumorom (neoantigeni) koji su uglavnom odsutni u normalnim stanicama, a koje bi imunosni sustav mogao prepoznati kao strane kako bi izazvao odgovor usmjeren na tumor. Dodatna zapreka je nepredvidljivost; koji tumorski neoantigen će se vezati i predstaviti glavnim molekulama histokompatibilnog kompleksa na tumorskim stanicama za potencijalno prepoznavanje od imunosnog sustava.

Međutim, utvrđivanje čimbenika koji potiču ili ublažuju T-posredovani odgovor na cjepivo moglo bi omogućiti bolje personalizirano modeliranje cjepiva i proširenje njihova terapijskog učinka. Ako se ovi početni rezultati potvrde i pokažu postojanima u različitim populacijama omogućit će primjenu ovakvih mRNA cjepiva u oboljelih od tumora sa sličnim genetskim izmjenama. Smanjenje troškova i vremena proizvodnje personaliziranih cjepiva omogućit će pravovremen pristup i njihovu široku primjenu u praksi.

Međutim, prije nego što primjena mRNA cjepiva prilagođena bolesniku postanu temelj u liječenju raka, mora se procijeniti dugoročna sigurnost ciljanja vlastitih antigena (neoantigeni). Do sada je svaki primatelj personaliziranog cjepiva bio „pokus n-of-1“ , svaki sa svojim potencijalnim rizikom od samoreaktivne toksičnosti. Praćenje je bilo relativno kratko na malom broju liječenih bolesnika. Stoga su nužne veće kliničke studije kako bi se uočili dosad nezabilježeni signali toksičnosti.

Ako se kombinirana primjena personaliziranih mRNA cjepiva i imunoterapije pokaže uspješna u liječenju malignih bolesti postoji velika mogućnost njihove široke primjene. Ovakva cjepiva mogla bi se korisiti za liječenje tumora s najnižim stopama preživljenja kao što su glioblastom i mezoteliom ili kao dodatak terapiji u liječenju metastatskih bolesti. Postoji mogućnost primjene u prevenciji u bolesnika s povišenim rizikom za maligne bolesti prema obiteljskoj anamnezi ili izloženosti rizičnim čimbenicima kao i u liječenju kroničnih bolesti uzrokovanih virusima kao što su virus humane imunodeficijencije (HIV), hepatitisa (hepatitisa B) i herpes virusi.

Zaključak

Personalizirana cjepiva su jedinstvena u razvoju trajnog preoblikovanja imunosnog sustava sposobnog za prevenciju i liječenje bolesti. S obzirom da se temelje na visokoj specifičnosti inherentnoj adaptivnom imunosnom sustavu, cjepiva protiv raka donose novu razinu ciljanog djelovanja koja je još uvijek izvan dohvata većine ostalih terapija raka danas.

Uporaba personaliziranih, preciznih cjepiva ili cjepiva usmjerenih na bolesnika, predstavlja mogući napredak koji bi mogao utjecati na zdravstvo u cjelini.


Članak napisala: Marija Kurtov, dr. med., specijalizantica kliničke farmakologije

Literartura:

  1. Precision medicine meets cancer vaccines.Nat Med29, 1287 (2023).https://doi.org/10.1038/s41591-023-02432-2

  2. Rojas LA et al. Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer. Nature. 2023 Jun;618(7963):144-150. doi: 10.1038/s41586-023-06063-y. Epub 2023 May 10. PMID: 37165196; PMCID: PMC10171177.

  3. Blass E, Ott PA. Advances in the development of personalized neoantigen-based therapeutic cancer vaccines. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Apr;18(4):215-229. doi: 10.1038/s41571-020-00460-2. Epub 2021 Jan 20. PMID: 33473220; PMCID: PMC7816749.

  4. Duarte JH. Individualized neoantigen vaccines. https://www.nature.com/articles/d42859-020-00026-3

134 views0 comments

Bình luận


bottom of page