Komplementarna i alternativna medicina označavaju primjenu produkata i praksi koje nisu dio standardne medicinske skrbi. Ove terapije uključuju primjenu širokog spektra biljnih i nutritivnih produkata, a istraživanja pokazuju da ih do 90% oboljelih koristi bar tijekom dijela onkološkog liječenja. No, samo 25% bolesnika to kaže svom liječniku. Unatoč ograničenim podatcima o sigurnosti i učinkovitosti biljnih produkata, korištenje biljnih produkata i komplementarne medicine globalno se povećava. Ovaj fenomen se pripisuje želji bolesnika za holističkim liječenjem, osobnom kontrolom nad odabirom liječenja te, razumljivo, željom za izliječenjem.
Međutim, i ovi produkti, slično sintetskim i prirodnim lijekovima, mogu mijenjati fiziološke procese i uzrokovati toksičnost. Nedovoljno su zakonski regulirani, široka je mogućnost njihove nabave (posebno putem interneta), a sadržaj aktivne tvari i udio nečistoća mogu varirati. Jedan od glavnih nedovoljno istraženih rizika je njihova istovremena primjena s onkološkim lijekovima i mogućnost interakcija. Najčešći mehanizam interakcija je farmakokinetički, inhibicija ili indukcija metaboličkih enzima ili transportnih proteina, što dovodi do promjene plazmatske koncentracije lijeka. Posebno su rizične interakcije s lijekovima male terapijske širine, kao što su kemoterapeutici u liječenju onkoloških bolesti. Jedna je studija našla da je prevalencija uzimanja biljnih i komplementarnih pripravaka u bolesnika 78% u bolesnika na kemoterapiji, a 27% bolesnika je pod rizikom od klinički značajnih interakcija.
Onkološki lijekovi su povezani s nizom akutnih i kroničnih toksičnosti, čiji rizik se može povećati uz istodobnu primjenu lijekova koji utječu na njihov metabolizam. Stoga je važno znati (i ciljano pitati) koje sve lijekove, ali i druge pripravke bolesnici uzimaju.
Potencijal za interakcije
Većina istraživanja usmjerena je na laboratorijske studije koje nužno ne moraju odražavati kliničku značajnost interakcije. No, za pojedine interakcije između biljnih pripravaka i kemoterapeutika postoje podatci iz izvješća o slučajevima te iz kliničkih studija koje su potvrdile mogućnost klinički vidljive interakcije mnogih biljnih pripravaka s onkološkim lijekovima. Studija koja je istraživala slučajeve prijavljenih interakcija između onkoloških lijekova i 10 odabranih biljnih produkata u bazi Svjetske zdravstvene organizacije VigiBase, našla je 1057 pojedinačnih prijava slučajeva nuspojava kao posljedice moguće interakcije. Najčešće su prijavljene hepatotoksičnost, hematološka toksičnost i mučnina. Neke od zabilježenih farmakokinetiskih interakcija onkoloških lijekova i biljnih produkata u literaturi prikazane su u tablici 1.
Tablica 1. Interakcije biljnih produkata s onkološkim lijekovima iz literature.
Biljni produkt | Onkološki lijek | Tip studije | Rezultat |
Ehinaceja (Echinacea purpurea) | Etopozid | Prikaz slučaja | Značajno smanjenje broja trombocita |
Ehinaceja (Echinacea purpurea) | Docetaksel | Prospektivna studija na 10 bolesnika | Bez značajnog utjecaja na PK docetaksela |
Češnjak (Allium sativum) | Docetaksel | Prospektivna, kontrolirana studija | Smanjenje klirensa docetaksela |
Ginseng (Panax ginseng) | Imatinib | Prikaz slučaja | Hepatotoksičnost, oporavak po ukidanju ginsenga |
Grejpfrut (Citrus paradisi) | Docetaksel | Prikaz slučaja | Povećanje koncentracije i produženje t1/2 docetaksela |
Grejpfrut (Citrus paradisi) | Nilotinib | Otvorena, randomizirana studija | Povećanje koncentracije nilotiniba |
Sikavica (Sylbum marianum) | Irinotekan | PK studija | Smanjenje klirensa irinotekana, statistički neznačajno |
Sikavica (Sylbum marianum) | Gefitinib | Više prijava nuspojava (VigiBase) | FK (farmakokinetika): ↑ toksičnost (pruritus, suhoća usta, somnolenicja, i dr.) |
Sikavica (Sylbum marianum) | Sorafenib | Više prijava nuspojava (VigiBase) | FK: ↑ toksičnost (alopecija, diskoloracija noktiju) |
Sikavica (Sylbum marianum) | Imatinib | Prijava nuspojave (VigiBase) | FK: ↑ toksičnost (anemija, pireksija) |
Sikavica (Sylbum marianum) | Kapecitabin | Više prijava nuspojava (VigiBase) | FK: ↑ toksičnost (pruritus, mučnina) |
Sikavica (Sylbum marianum) | Doksorubicin | Prijava nuspojave (VigiBase) | FK: ↑ toksičnost (aritmija) |
Đumbir (Zingiber officinale) | Imatinib | Prijava nuspojave (VigiBase) | FK: ↑ hepatotoksičnost |
Đumbir (Zingiber officinale) | Dabrafenib/trametinib | Prijava nuspojave (VigiBase) | FK: ↑ trombocitopenija, rektoragija |
Đumbir (Zingiber officinale) | Krizotinib | Prijava nuspojave (VigiBase) | FK: ↑ hepatotoksičnost |
Kineski čajevac (Camellia sinensis) | Erlotinib | Prijava nuspojave (VigiBase) | FK: ↑ hemoptiza, osip |
Kanabis (Cannabis sativa) | Everolimus | Prijava nuspojave (VigiBase) | FK: ↑ mučnina |
Kanabis (Cannabis sativa) | Nintedanib | Prijava nuspojave (VigiBase) | FK: ↑ povišenje transaminaza |
Kanabis (Cannabis sativa) | Palbociklib | Prijava nuspojave (VigiBase) | FK: ↑ tm markera, nelagoda |
Kurkuma (Curcuma longa) | Everolimus + palbociklib | Prijava nuspojave (VigiBase) | FK: ↑ triglicerida, suhoća kože |
Kurkuma (Curcuma longa) | Ibrutinib | Više prijava nuspojava (VigiBase) | FK: ↑ toksičnost (trombocitopenija, trombocitopenija, krvarenje, hipertenzija i dr.) |
Kurkuma (Curcuma longa) | Palbociklib | Prijava nuspojave (VigiBase) | FK: ↑ hematotoksičnost |
Kurkuma (Curcuma longa) | Bortezomib | Više prijava nuspojave (VigiBase) | FK: ↑ toksičnost (tkonstipacija, leukopenija, znojenje) |
Gospina trava (Hypericum perforatum) | Docetaksel | PK studija | Značajno smanjenje koncentracije docetaksela |
Gospina trava (Hypericum perforatum) | Imatinib | 2 studije otvorenog dizajna | Smanjenje koncentracije imatiniba za 32% i 30% |
Većina onkoloških lijekova supstrati su CYP enzima i transportnih proteina, a mnogi biljni produkti su njihovi induktori ili inhibitori. U klinički značajne interakcije najčešće je uključen enzim citokroma P450 (CYP) CYP3A4, a značajni za interakcije su i enzimi CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19. Farmakokinetičke interakcije na razini CYP enzima nastaju inhibicijom ili indukcijom enzima što za posljedicu ima povećanje (uz inhibitor) ili smanjenje (uz induktor) koncentracije lijeka supstrata. Povećanje koncentracije lijeka iznad terapijskih povećava rizik toksičnosti lijeka, a smanjenje njegove koncentracije smanjuje učinkovitost liječenja. U tablici 2 prikazani su pojedini CYP enzimi, supstrati te biljni lijekovi koji mogu inducirati ili inhibitorati njihovu metaboličku aktivnost.
Tablica 2. Kemoterapeutici supstrati CYP enzima.
Metabolički enzim | Induktor CYP enzima | Inhibitor CYP enzima | Supstrat |
CYP1A1/1A2 | Kanabis (THC-tetrahidrokanabinol) | Gospina trava (ekstrakt: biapigenin) | aksitinib, bendamustin, bortezomib, dakarbazin, etopozid, eksemestan, flutamid, pazopanib, pomalidomid, tegafur |
CYP2A6 | ciklofosfamid, ifosfamid, letrozol, tegafur | ||
CYP2B6 | Gospina trava | busulfan, ciklofosfamid, docetaksel, doksorubicin, ifosfamid, prokarbazin, tiotepa | |
CYP2C8 | anastrozol, dabrafenib, ciklofosfamid, enzalutamid, ifosfamid, imatinib, lapatinib, nilotinib, paklitaksel, pazopanib, tegafur | ||
CYP2C9 | Sikavica, Gospina trava (ekstrakti: biapigenin, hiperforin, hipericin) | busulfan, ifosfamid, idarubicin, ruksolitinib, tamoksifen | |
CYP2C19 | Gospina trava | Ginkgo | aksitinib, bortezomib, ciklofosfamid, ifosfamid, lapatinib, pomalidomid, tamoksifen, talidomide |
CYP2D6 | Gospina trava (ekstrakti: hiperforin, hipericin), Kanabis (kanabidiol) | brentuksimab, doksorubicin, gefetinib, idarubicin, pomalidomid, tamoksifen, vinblastin, vinorelbin | |
CYP2E1 | Gospina trava | dakarbazin, etopozid, cisplatin, vinorelbin | |
CYP3A4/3A5 | Ehinaceja, Kava kava, Gospina trava, Češnjak, Ginseng | Ehinaceja, Ginkgo, Grejpfrut, Sikavica, Gospina trava (ekstrakt: biapigenin, hipoericin), Kurkuma, Đumbir | anastrozol, aksitinib, bortezomib, bositinib, brentuksimab, kabazitaksel, cisplatina, krizotinib, ciklofosfamid, dabrafenib, dasatinib, docetaksel, doksorubicin, enzalutamid, etopozid, eksemestan, gefetinib, imatinib, fulvestrant, ifosfamid, irinotecan, lapatinib, letrozol, mitoksantron, nilotinib, olaparib, paklitaksel, pazopanib, pomalidomid, ponatinib, prokarbazin, regorafenib, ruksolitinib, sorafenib, sunitinib, temsirolimus, tenipozid, tiotepa, topotekan, trabektedin, vandetanib, vemurafenib, vinblastin, vinkristin, vinorelbin |
P-glycoprotein (ABCB-1, MDR-1) | Ehinaceja, Gospina trava | Kineski čajevac, Kanabis, Kurkuma, Đumbir | aksitinib, bikalutamid, bosutinib, citarabin, daktinomicin, dasatinib, daunorubicin, docetaksel, doksorubicin, epirubicin, etopozid, gefetinib, idarubicin, imatinib, irinotecan, metotreksat, mitoksantron, paklitaksel, sunitinib, vinkristin |
Najčešće se bilježe interakcije na razini CYP3A4 enzima, budući da se većina onkoloških lijekova, ali i lijekova općenito, metabolizira upravo ovim enzimom. Onkološki lijekovi koji se metaboliziraju putem CYP3A4 enzima uključuju inhibitore tirozin kinaze, MEK i BRAF inhibitore, CDK4/6 inhibitore, taksane, ciklofosfamid, i mnoge druge. Osim navedenih, i drugi biljni produkti imaju potencijal za interakcije s onkološkim lijekovima. Za mnoge biljne produkte, posebno kombinirane, zbog manjka podataka rizik nije moguće procijeniti.
Fitovigilancija
Važnost farmakovigilancije dobro je poznata za razumijevanje koristi i rizika različitih lijekova u stvarnim životnim situacijama, izvan kontroliranih kliničkih ispitivanja. Posljednjih godina sve se više utvrđuje potreba za fitovigilancijom, koja označava sustavno praćenje nuspojava i interakcija biljnih produkata. Fitovigilanciju podržava Europska agencija za lijekove i Europska agencija za sigurnost hrane, a posebno je važna za za sigurnost primjene onkoloških lijekova.
Zaključak
Znanje o mogućem utjecaju biljnih pripravaka na lijekove važno je za liječnike i bolesnike. Liječnici bi trebali pitati bolesnike o korištenju biljnih proizvoda i raspraviti s njima moguće rizike i koristi. S obzirom da bolesnici često prešućuju primjenu komplementarnih i alternativnih produkata, važno je bolesniku pristupiti s razumijevanjem i bez osude. Istraživanja pokazuju da su bolesnici spremni prekinuti uzimanje biljnih proizvoda ako znaju da oni negativno utječu na liječenje raka. To znači da je važno otvoreno razgovarati s bolesnicima i aktivno ih slušati. To će pomoći u izgradnji povjerenja i potaknuti bolesnika na bolju suradljivost u liječenju.
Literatura:
1. McCune JS, Hatfield AJ, Blackburn AA, i sur. Potential of chemotherapy-herb interactions in adult cancer patients. Support Care Cancer. 2004;12(6):454-62. doi: 10.1007/s00520-004-0598-1.
2. Fasinu PS, Rapp GK. Herbal Interaction With Chemotherapeutic Drugs-A Focus on Clinically Significant Findings. Front Oncol. 2019 3;9:1356. doi: 10.3389/fonc.2019.01356.
3. NaturalMedicines. https://naturalmedicines.therapeuticresearch.com/
4. Pochet S, Lechon AS, Lescrainier C, i sur. Herb-anticancer drug interactions in real life based on VigiBase, the WHO global database. Sci Rep 2022;12,:14178. https://doi.org/10.1038/s41598-022-17704-z