UVOD
Pronalazak cjepiva predstavlja vjerojatno najveći uspjeh dosada u borbi protiv pandemije uzrokovane SARS-CoV2 virusom. Unatoč brojnim nastojanjima i provedenim studijama, specifičnog lijeka za COVID-19 još uvijek nema. Stoga bi se moglo reći kako je procjepljivanje populacije i stjecanje takozvanog „imuniteta krda“ trenutno najbolji način borbe protiv pandemije odnosno njenog usporavanja i potencijalnog nestanka.
No, kao i svaka druga intervencija ili lijek koji se u medicini koristi, i cjepiva nose određeni rizik za pojavnost lakših ili težih neželjenih te alergijskih reakcija. Kod određenog broja ljudi to može izazvati strah od cijepljenja općenito ili strah od cijepljenja određenom vrstom cjepiva protiv COVID-19. Nadalje, dodatni problem predstavljaju i pandemijski uvjeti u kojima je potrebno proizvesti i distribuirati ogromne količine cjepiva, gdje bi zastoji u proizvodnji pojedinog cjepiva mogli dovesti do odgoda cijepljenja drugom dozom. Treći problem predstavlja činjenica kako je sam virus sklon mutacijama i nastanku novih varijanti pri čemu bi neke u budućnosti mogle biti otporne na imunost stečenu pojedinim ili svim dosada dostupnim cjepivima (1, 2). Imamo li rješenje za neke od gore navedenih problema?
MIX AND MATCH
Jedno od potencijalnih rješenja je primjena „mix and match“ režima cijepljenja. Pod nazivom „mix and match“ krije se zapravo već otprije poznati pristup gdje se kod prvog cijepljenja koristi jedno cjepivo, a zatim kod docjepljivanja drugo cjepivo. Na primjeru dosad dostupnih cjepiva protiv COVID-19 to bi značilo sljedeće: ako je osoba cijepljena prvom dozom s nekim od dostupnih mRNA cjepiva (Pfizer BioNTech ili Moderna), za drugu dozu se onda može primijeniti vektorsko cjepivo (npr. AstraZeneca ili Johnson & Johnson), a vrijedi i obrnuti pristup gdje bi se osobu primarno cijepljenu vektorskim cjepivom moglo docijepiti s mRNA cjepivom. Ideja na kojoj počiva takav pristup zamjene cjepiva je da različita cjepiva stimuliraju imunosni sustav na različite načine (jer se cjepiva razlikuju) te bi se na takav način mogao potaknuti obuhvatniji i jači imunosni odgovor (1, 3). Međutim, postavlja se pitanje imamo li dovoljno podataka odnosno kliničkih studija koje potvrđuju kako je ovaj pristup doista učinkovit, ali i siguran za osobe kod kojih se primjenjuje? Prema smjernicama Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) i američkog Centra za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC, od engl. Centers for Disease Control and Prevention) - još uvijek ne. Naime, trenutačno stajalište i preporuka SZO je da nema dovoljno podataka na osnovu dosad provedenih studija kako bi se preporučio ovakav pristup u cijepljenju te su trenutačne preporuke da se za obje doze koristi isto cjepivo, a isti stav, kako je već spomenuto, dijeli i američki CDC (4, 5) . Ipak, neke države poput Njemačke, Kanade i Italije, već su na osnovu dosad dostupnih podataka odobrile miješanje cjepiva odnosno „mix and match“ pristup cijepljenu (6).
ŠTO KAŽU PODATCI?
Nažalost, još uvijek nema objavljenih studija odnosno recenziranih i odobrenih znanstvenih članaka u ovom pogledu. Ipak, nerecenzirani rezultati i podatci nekoliko studija provedenih u Njemačkoj, Španjolskoj i Ujedinjenom Kraljevstvu dostupni su putem Interneta. Španjolska studija provedena je na više od 600 ispitanika, a podatci pokazuju kako kod osoba docijepljenih Pfizer- BioNTech cjepivom nakon prve doze AstreZeneca cjepiva dolazi do značajnog porasta titra IgG protutijela uz prisustvo neutralizirajućih protutijela u 100% ispitanika. Ispitanici su razvijali uobičajene neželjene reakcije u vidu bolnosti na mjestu primjene injekcije, glavobolje i bolova u mišićima, ali bez ozbiljnijih neželjenih reakcija. Ipak, potrebno je naglasiti kako je istraživanje provedeno u osoba starijih od 60 godina te kako nije bilo kontrolne skupine cijepljene prema dosad odobrenom protokolu, dakle s dvije doze istog cjepiva (npr. AstraZeneca cjepiva), što onemogućuje usporedbe odgovora nakon cijepljenja po „mix and match“ protokolu s dosad odobrenim protokolima (7). Druga studija, provedena na kohorti od 340 zdravstvenih djelatnika u Njemačkoj daje djelomično odgovor i na ovo pitanje. Naime, ispitanici su podvrgnuti cijepljenu s dvije doze Pfizer BioNTech cjepiva ili kombinaciji AstraZeneca (1.doza)/Pfizer- BioNTech (2.doza). Prema njihovim preliminarnim analizama, kombinacija AstraZeneca/Pfizer- BioNTech cjepiva se dobro podnosi (usporediv je broj sistemskih reakcija na cjepivo sa skupinom cijepljenom s dvije doze Pfizer- BioNTech cjepiva), podudarne je imunogenosti sa zabilježenom čak i blago povećanom avidnosti (ukupna snaga vezanja) IgG protutijela i jačim odgovorom limfocita T kod miješanog protokola cijepljenja (8). No, još nije jasno koji je klinički značaj navedenog. Slične rezultate dobile su i druge skupine istraživača iz Njemačke pri čemu je kod ispitanika kojima je primijenjena kombinacija AstraZeneca/Pfizer- BioNTech cjepiva primijećen značajno veći broj specifičnih CD4 i CD8 limfocita T uz visoki titar neutralizirajućih protutijela protiv nekoliko sojeva virusa (B.1.1.7, B.1.351 i P.1) (9, 10). Dostupni su i preliminarni podatci multicentrične randomizirane studije koja se provodi u Ujedinjenom Kraljevstvu pod nazivom Com-COV (11). Navedena studija ima za cilj ispitati nekoliko različitih protokola „mix and match“ cijepljenja uključujući i skupinu ispitanika kojima će nakon mRNA cjepiva primijeniti neko od dostupnih vektorskih cjepiva, što dosadašnje studije nisu ispitale. Preliminarni podatci iz ove studije pokazuju kako je broj sistemskih neželjenih reakcija u miješanom protokolu nakon druge doze cjepiva ipak veći u usporedbi sa standardnim protokolima, što je u nesuglasju s podacima iz drugih studija, ali može biti posljedica različite dobi uključenih ispitanika ili različitog vremenskog razdoblja proteklog između dvije doze cjepiva (8).
Osim ovdje navedenih studija, potrebno je istaknuti još dvije kliničke studije koje su trenutačno u tijeku. Prva je američka studija koju provodi Nacionalni institut za zdravlje (NIH, od engl. National Institute of Health), a koja, između ostalog, za cilj ima ispitati sigurnost i učinak treće doze cjepiva u osoba koje su u potpunosti cijepljene po standardnom protokolu pri čemu će ispitanici za treću dozu dobiti različito cjepivo od onog kojim su cijepljeni. Značaj ove studije ogleda se u činjenici kako još uvijek nije poznato hoće li kod osoba koje su provele cijepljenje biti potrebna i dodatna docjepljivanja. U tom pogledu primjena različitih cjepiva mogla bi biti od posebne važnosti. Naime, problem česte primjene vektorskih cjepiva mogao bi biti razvoj imunosnog odgovora na sami vektor, na primjer adenovirus pri čemu bi imunosni sustav pojedinca mogao eliminirati adenovirus, a samim time i poruku koju on nosi i prije nego dospije u stanice, što bi moglo dovesti do smanjene učinkovitosti cjepiva. S druge strane, problem kod mRNA cjepiva može stvarati povećana učestalost neželjenih reakcija kod docjepljivanja (12, 13).
Druga studija je kanadska studija pod nazivom MOSAIC koja za cilj ima ispitati sigurnost i učinkovitost cjepiva s obzirom na različite vremenske intervale između dvije doze istog ili različitih cjepiva, te koliko je trajanje zaštitnog učinka cijepljenja u takvim uvjetima (14).
ZAKLJUČAK
Kombinacija različitih cjepiva, ukoliko se pokaže sigurnom i učinkovitom, mogla bi biti korisna u nekoliko pogleda - od mogućnosti cijepljenja drugom dozom osoba koje su imale ozbiljne rane alergijske reakcije ili druge nuspojave na prvu dozu, do mogućnosti nastavka programa cijepljenja i kod nedostupnosti određenog cjepiva zbog problema u proizvodnji ili distribuciji. Preliminarni podatci sugeriraju kako bi ovaj režim mogao dovesti do snažnijeg i obuhvatnijeg imunosnog odgovara te time pružiti veću zaštitu i od mutiranih sojeva virusa. Ipak, trenutačno dostupni podatci još uvijek nisu dovoljni kako bi se „mix and match“ režim cijepljenja preporučio te je zasad odobren tek u nekoliko država. Dodatno, većina studija prati učinke cijepljenja prvom dozom vektorskog cjepiva uz primjenu mRNA cjepiva drugom dozom. O obrnutom redoslijedu podaci su dodatno ograničeni (samo studija COM-Cov). Radi se zasigurno o zanimljivom pristupu za koji postoji racional te nam ostaje iščekivati konačne rezultate kliničkih studija u tijeku i evaluaciju njihovih rezultata od nadležnih tijela. Do tada, valja još jednom istaknuti kako prema trenutačnim smjernicama svih relevantnih zdravstvenih organizacija korist cijepljenja bilo kojim dostupnim cjepivom, ukoliko za to nema kontraindikacije, nadaleko premašuje potencijalne rizike te u skladu s tim još jednom preporučujemo cijepljenje kao najbolji način borbe protiv COVID-19.
Koje su preporuke u Hrvatskoj?
Na mrežnim stranicama Hrvatskog zavoda za javno zdravstvo navedena je mogućnost izuzetka od pravila da obje doze cjepiva trebaju biti od istog proizvođača, a to je situacija kada osoba na prvu dozu cjepiva (navodi se samo vektorsko cjepivo Vaxzevria proizvođača AstraZeneca) razvije ozbiljnu nuspojavu (npr. poremećaj krvarenja nakon prve doze cjepiva ili tromboemboliju koja se ne može protumačiti drugim razlogom, i slično). U donošenje odluke o docjepljivanju različitim cjepivom treba biti uključen liječnik koji je liječio nuspojavu (10).
Pripremio: dr. Antonio Markotić
Literatura: 1. Covid-19 vaccine mixing: the good, the bad and the uncertain. https://www.clinicaltrialsarena.com/analysis/covid-19-vaccine-mixing-the-good-the-bad-and-the-uncertain/ . Pristup: 18.06.2021. 2. A mix-and-match approach to COVID-19 vaccines could provide logistical and immunological benefits. https://www.pbs.org/newshour/health/a-mix-and-match-approach-to-covid-19-vaccines-could-provide-logistical-and-immunological-benefits. Pristup: 21.06.2021. 3. COVID: Are mix-and-match vaccines the way forward? https://www.dw.com/en/mix-and-match-vaccines-biontech-astrazeneca-better-than-one-shot/a-57819127. Pristup: 21.06.2021. 4. Interim recommendations for use of the Pfizer–BioNTech COVID-19 vaccine, BNT162b2, under Emergency Use Listing. https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/341786/WHO-2019-nCoV-vaccines-SAGE-recommendation-BNT162b2-2021.2-eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y. Pristup: 20.06.2021. 5. Interim Clinical Considerations for Use of COVID-19 Vaccines Currently Authorized in the United States. https://www.cdc.gov/vaccines/covid-19/clinical-considerations/covid-19-vaccines-us.html?CDC_AA_refVal=https%3A%2F%2Fwww.cdc.gov%2Fvaccines%2Fcovid-19%2Finfo-by-product%2Fclinical-considerations.html#Interchangeability. Pristup: 20.06.2021. 6. Factbox: Countries weigh 'mix and match' COVID-19 vaccines. https://www.reuters.com/world/middle-east/countries-weigh-mix-match-covid-19-vaccines-2021-05-24/ Pristup: 20.06.2021. 7. Borobia AM, i sur. Reactogenicity and immunogenicity of BNT162b2 in subjects having received a first dose of ChAdOx1S: initial results of a randomised, adaptive, phase 2 trial (CombiVacS). Dostupno putem linka: https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3854768.
8. Hillus D, i sur. Safety, reactogenicity, and immunogenicity of homologous and heterologous prime-boost immunisation with ChAdOx1-nCoV19 and BNT162b2: a prospective cohort study. Dostupno putem linka: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.19.21257334v2. 9. Barros-Martins J, i sur. Humoral and cellular immune response against SARS-CoV-2 variants following heterologous and homologous ChAdOx1 nCoV-19/BNT162b2 vaccination. Dostupno putem linka: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.01.21258172v1. 10. Schmidt T, i sur. Immunogenicity and reactogenicity of a heterologous COVID-19 prime-boost vaccination compared with homologous vaccine regimens. Dostupno putem linka: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.13.21258859v1. 11. Shaw RH, i sur. Heterologous prime-boost COVID-19 vaccination: initial reactogenicity data. Lancet. 2021;397(10289):2043-2046. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01115-6. 12. NIH clinical trial evaluating mixed COVID-19 vaccine schedules begins. https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-clinical-trial-evaluating-mixed-covid-19-vaccine-schedules-begins. Pristup: 22.06.2021.
"MIX AND MATCH"CHens when you mix doses of the Pfizer and AstraZeneca vaccines? A new study is starting to reveal the answer. https://fortune.com/2021/05/12/what-happens-when-you-mix-doses-of-the-pfizer-and-astrazeneca-vaccines-a-new-study-is-starting-to-reveal-the-answer/. Pristup: 22.06.2021. 14. MOSAIC: Mix and Match COVID-19 Vaccines. https://centerforvaccinology.ca/study/mosaic-mix-and-match-covid-19-vaccines/ Pristup: 22.06.2021. 10. HZJZ. Privremena dopuna preporukama o cijepljenju protiv bolesti COVID-19. https://www.hzjz.hr/sluzba-epidemiologija-zarazne-bolesti/privremena-dopuna-preporukama-o-cijepljenju-protiv-bolesti-covid-19/ Pristup 6.7.2021."