Paxlovid je kombinacija inhibitora proteaze PF-07321332 (nirmatrelvir) i niske doze ritonavira. Nirmatrelvir je prvi peroralni inhibitor proteaze koji specifično blokira aktivnost SARS-CoV-2-3CL proteaze, enzima koji je potreban za replikaciju koronavirusa. Ritonavir, iako je i sam inhibitor proteaze, dodan je kao blokator enzima CYP3A4 zbog usporavanja metabolizma i produljenja poluvremena nirmaltrelvira, supstrata CYP3A4.
Paxlovid je registriran za liječenje odraslih osoba s COVID-19 koji ne zahtijevaju terapiju kisikom, ali imaju povećan rizik za progresiju u teški oblik bolesti. Lijek treba primijeniti što prije nakon postavljanja dijagnoze bolesti COVID-19 i unutar 5 dana od pojave simptoma. Preporučuje se dovršiti 5-dnevni ciklus liječenja čak i u slučaju hospitalizacije zbog razvoja teškog oblika bolesti COVID-19 nakon početka liječenja lijekom Paxlovid.
Superiornost Paxlovida prema placebu utvrđena je u registracijskoj studiji EPIC-HR u kojoj je terapija Paxlovidom dovela do redukcije rizika od hospitalizacije ili smrtnog ishoda za 5.8 % (0.7 % prema 6.5 %).
Nirmaltrelvir i ritonavir su supstrati enzima CYP3A. Stoga lijekovi koji induciraju enzim CYP3A mogu smanjiti koncentracije nirmaltrelvira i ritonavira u plazmi te smanjiti terapijski učinak lijeka Paxlovid.
Iako je lijek Paxlovid kombinacija dvaju inhibitora proteaze, najveći rizik za interakcije nosi ritonavir koji je snažan inhibitor i induktor pojedinih enzima citokroma P450. Stoga se preporuke usmjerene kontroli rizika od interakcija temelje na poznatim preporukama za ritonavir kod liječenja kronične infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV).
Ritonavir ima visok afinitet za nekoliko izooblika citokroma P450 i može inhibirati oksidaciju sljedećim redoslijedom: CYP3A4 > CYP2D6. Ritonavir ujedno ima visok afinitet za P-glikoprotein (P-gp) i može inhibirati taj prijenosnik. Ritonavir može inducirati glukuronidaciju i oksidaciju putem enzima CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 čime povećava biotransformaciju lijekova koji se metaboliziraju tim putevima i može dovesti do smanjene sustavne izloženosti takvim lijekovima, što može smanjiti ili skratiti njihov terapijski učinak.
Primjena Paxlovida s lijekovima male terapijske širine i značajnog farmakološkog učinka, a čiji metabolizam ovisi o CYP3A4 je kontraindicirana. Lijekovi koji su snažni induktori enzima CYP3A značajno smanjuju koncentracije Paxlovida u plazmi te mogu biti povezani s neučinkovitošću lijeka.
U Sažetku opisa svojstava lijeka za Paxlovid naveden je popis lijekova (popis nije sveobuhvatan) čija istovremena primjena s Paxlovidom se smatra kontraindiciranom. Izdvajamo najznačajnije:
Analgetici: petidin, piroksikam
Lijek protiv angine pektoris: ranolazin
Lijekovi protiv raka: neratinib, venetoklaks
Antiaritmici: amiodaron, dronedaron, flekainid, propafenon, kinidin
Antibiotici: fusidinska kiselina, rifampicin
Antikonvulzivi: karbamazepin, fenobarbiton, fenitoin
Lijek za liječenje gihta: kolhicin (imamo li ga?)
Antihistaminici: terfenadin
Antipsihotici/ neuroleptici: lurasidon, pimozid, klozapin, kvetiapin
Biljni pripravci: gospina trava (Hypericum perforatum)
Hipolipemici: o Inhibitori HMG-CoA reduktaze: lovastatin, simvastatin
Inhibitori enzima fosfodiesteraze (PDE5): sildenafil, vardenafil
Sedativi/hipnotici: diazepam, flurazepam, oralni midazolam i triazolam
U svrhu kontrole rizika za interakcije, na kutiji lijeka Paxlovid bit će dostupan QR kod i adresa mrežne stranice na kojoj će biti moguće dobiti sve relevantne informacije o Paxlovidu, kako za zdravstvene djelatnike tako i za bolesnike te pristupiti tražilici za interakcije Paxlovida s drugim lijekovima i biljnim pripravcima.
Zaključak i preporuke za praksu
Paxlovid bi trebao biti prvenstveno namijenjen liječenju necijepljenih rizičnih COVID-19 pozitivnih osoba koje zbog opravdanih razloga nisu cijepljene ili im cjepivo nije dostupno te bolesnika u kojih se očekuje manja učinkovitost cjepiva (npr. imunokompromitirani, značajno razdoblje od primjene zadnje doze cjepiva). Dostupnost Paxlovida mogla bi smanjiti pritisak na bolnički zdravstveni sustav u sredinama s niskom procijepljenošću protiv COVID-19.
Ako se liječnik odluči za propisivanje Paxlovida, s obzirom na značajan rizik za interakcije s drugim lijekovima, prije propisivanja I tijekom terapije treba provjeriti ulazi li Paxlovid u značajne interakcije s kroničnom terapijom bolesnika te poduzeti prema potrebi odgovarajuće mjere.
Važno je da svi zdravstveni djelatnici upoznati s mogućim rizicima primjene Paxlovida, posebno propisivači i farmaceuti u ljekarnama koji će lijek izdavati te o istima informirati bolesnike te ih uputiti na relevantan izvor informacija.
Više o Paxlovidu i mogućim interakcijama s drugim lijekovima možete pročitati u sljedećem broju Pharmaca.
Literatura:
1. Paxlovid (PF-07321332/ritonavir) 150 mg + 100 mg filmom obložene tablete. Sažetak opisa svojstava lijeka, 28.1.2022. Pfizer Europe MA EEIG. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/paxlovid-epar-product-information_hr.pdf Pristupljeno 28.1.2022. 2. Pfizer Announces Additional Phase 2/3 Study Results Confirming Robust Efficacy of Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate in Reducing Risk of Hospitalization or Death, 14.12.2021. Pristupljeno 25.2.2022. 3. Reuters. Price of COVID treatments from Pfizer, Merck, GSK align with patient benefits-report. https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/price-covid-treatments-pfizer-merck-gsk-align-with-patient-benefits-report-2022-02-03/ Pristupljeno 26.2.2022. 4. EU RISK MANAGEMENT PLAN FOR PAXLOVID (PF-07321332/RITONAVIR). https://www.ema.europa.eu/en/documents/rmp-summary/paxlovid-epar-risk-management-plan_en.pdf Pristupljeno 25.2.2022. 5. NIH COVID-19 Treatment Gudielines. Ritonavir-Boosted Nirmatrelvir (Paxlovid). https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapies/antiviral-therapy/ritonavir-boosted-nirmatrelvir--paxlovid-/ Pristupljeno 25.2.2022. 6. Pharmaca, Blog. Lagevrio vs. Paxlovid: Što očekujemo od novih oralnih antivirusnih lijekova protiv COVID-19? 11.11.2021. https://www.e-pharmaca.com/post/lagevrio-vs-paxlovid-%C5%A1to-o%C4%8Dekujemo-od-novih-oralnih-antivirusnih-lijekova-protiv-covid-19 Pristupljeno 25.2.2022.