Pretilost je kronična bolest povezana s povećanim rizikom od više od 200 komplikacija koje narušavaju zdravlje i skraćuju životni vijek, uključujući mnoge kardiovaskularne bolesti i dijabetes tipa 2. Uz zabrinjavajuće širenje epidemije pretilosti, veliki napredak u liječenju označile su terapije zasnovane na inkretinima. Te terapije koriste prirodni hormonalni odgovor tijela na unos hrane, usmjeravajući se prvenstveno na pojačavanje djelovanja inkretina—hormona koji potiču sekreciju inzulina nakon obroka. One povoljno djeluju na poremećaj regulacije apetita i energetske ravnoteže, ključne probleme kod pretilih osoba. Lijekovi poput agonista receptora za GLP-1 (glukagonu sličan peptid 1), uključujući liraglutid, semaglutid te noviji dodatak skupini, tirzepatid, pokazali su značajnu učinkovitost u smanjenju težine i kontroli glukoze, predstavljajući ključan napredak u liječenju.
Za osobe s prekomjernom težinom ili pretilošću kojima je potrebna farmakološka terapija, izbor lijeka ovisi o preferencijama pacijenta, komorbiditetima i dostupnosti lijekova. Stručne smjernice preporučuju u prvoj liniji terapiju temeljenu na inkretinima, ako je dostupna. Preporučuje se holistički pristup uključujući farmakoterapiju, uravnoteženu prehranu i fizičku aktivnost.
Europska agencija za lijekove (EMA) je u svibnju 2022. godine odobrila tirzepatid pod zaštićenim imenom Mounjaro za liječenje dijabetesa tipa 2 te pretilosti i prekomjerne tjelesne težine, uz preporuku za kombinaciju s promjenama prehrambenih navika i povećanjem tjelesne aktivnosti. Američka uprava za hranu i lijekove (FDA) odobrila je tirzepatid u studenom 2023. pod imenom Zepbound.
Na listama Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje (HZZO), liječenje GLP-1 agonistima odobreno je samo za liječenje dijabetesa tipa 2. Tirzepatid nije uvršten na liste lijekova HZZO-a
Kako djeluje tirzepatid?
Tirzepatid je dugodjelujući agonist receptora za GIP (inzulinotropni polipeptid ovisan o glukozi) i GLP-1, prisutnih u endokrinim α i β-stanicama gušterače, srcu, krvožilju, imunosnim stanicama, crijevima i bubrezima, te u dijelovima mozga važnima za regulaciju apetita. Djeluje smanjujući unos hrane i pojačavajući osjećaj sitosti. Primjenjuje se supkutano jedanput tjedno; početna je doza 2,5 mg tijekom 4 tjedna, potom se doza povećava na 5 mg tjedno te po potrebi za 2,5 mg tjedno u intervalima od 4 tjedna do maksimalne doze od 15 mg tjedno.
Klinička ispitivanja: učinkovitost tirzepatida
Dvije randomizirane, dvostruko slijepe, placebom kontrolirane studije na odraslim osobama s pretilošću pokazale su gubitke težine od 12% do 18% s dozom od 15 mg tjedno (SURMOUNT-1 i SURMOUNT-2). Više od 80% sudionika izgubilo je najmanje 5% tjelesne težine, nasuprot 35% onih koji su primili placebo. Nuspojave su bile blage i najčešće povezane s gastrointestinalnim sustavom.
Studija SURMOUNT-3 pokazala je dodatno smanjenje tjelesne mase od 18,4% s tirzepatidom u usporedbi s dobitkom mase od 2,5% s placebom nakon intenzivnih životnih intervencija kojima je prije randomizacije postignuto smanjenje tjelesne mase od ≥5%. Studija SURMOUNT-4 bila je otvorena klinička studija koja je zabilježila smanjenje težine od 20,9% tijekom 36 tjedana u bolesnika liječenih maksimalno podnošljivom dozom tirzepatida (10 mg ili 15 mg sc jedanput tjedno). Nakon toga su bolesnici randomizirani za primanje placeba ili nastavak terapije tirzepatidom. Kontinuirana terapija tirzepatidom pokazala se ključnom za održavanje učinka. Naime, bolesnici na tirzepatidu izgubili su dodatnih 5,5% tjelesne mase dok se bolesnici na placebu povećali svoju tjelesnu masu za 14% uz reverziju poboljšanja čimbenika kardiovaskularnog rizika.
Meta-analiza koja je uključila 6 randomiziranih kontroliranih studija utvrdila je da su tirzepatid 5 mg, 10 mg i 15 mg bili učinkovitiji od placeba, sa srednjom razlikom promjene tjelesne mase od -7,7 kg, -11,6 kg i -11,8 kg, što je u postotku iznosilo -8,1%, -11,9% i -12,4%.
Studija SURPASS je zabilježila značajno veće smanjenje tjelesne mase uz tirzepatid u odnosu na semaglutid nakon 40 tjedana terapije; redom -1,9 kg uz 5 mg, -3,6 kg uz 10 mg i -5,5 kg uz 15 mg tirzepatida u odnosu na semaglutid 1 mg sc. Primarni ishod ove studije bio je redukcija razine glikiranog hemoglobina, u kojem je bio neinferioran i superioran u odnosu na semaglutid. No, treba napomenuti da je u ovoj studiji korištena doza semaglutida bila značajno niža od maksimalne odobrene doze od 2,4 mg sc te je za očekivati da bi veća doza semaglutida pokazala bolju učinkovitost kako u primarnom tako i sekundarnim ishodima.
Kliničke studije konzistentno sugeriraju redukciju aterosklerotskog kardiovaskularnog rizika uz GLP-1 agoniste. Korist tirzepatida u pogledu kardiovaskularne prevencije nije dokazana. Trenutno se provodi studija SURPASS-CVOT koja uspoređuje stope kardiovaskularnih događaja između tirzepatida i dulaglutida kod odraslih osoba s dijabetesom tipa 2 i kardiovaskularnom bolešću. Rezultati studije očekuju se najranije u listopadu 2024.
Sigurnost primjene tirzepatida
Spektar nuspojava tirzepatida uglavnom odgovara poznatim neželjenim učincima GLP-1 agonista. Najčešće prijavljene nuspojave u kliničkim ispitivanjima bile su gastrointestinalne prirode te povećanje srčane frekvencije, a simptomi su obično bili blagi do umjereni te ovisni o primijenjenoj dozi. Za razliku od selektivnih GLP-1 agonista, kod tirzepatida je zabilježen ne samo porast enzima gušterače, već povremeno i serumskog kalcitonina. Trajanje dosadašnjih studija je prekratko da bi se isključio povećani rizik za karcinome gušterače i štitnjače. Tirzepatid je kontraindiciran tijekom trudnoće i kod osoba s poviješću medularnog karcinoma štitnjače ili multiple endokrine neoplazije tipa 2A ili 2B. Praćenje kalcitonina ili ultrazvuk štitnjače nisu potrebni. Preporučuje se praćenje bolesnika zbog simptoma depresije i suicidalnih misli.
Važno je napomenuti da nema dovoljno podataka o dugoročnoj sigurnosti primjene tirzepatida, s obzirom na mogućnost njihove cjeloživotne primjene.
Ekonomski izazovi
Visoka cijena tirzepatida i GLP-1 agonista može biti prepreka za širu primjenu, unatoč farmakoekonomskim studijama koje sugeriraju njihovu troškovnu učinkovitost zbog značajnih zdravstvenih koristi smanjenja tjelesne mase. Prema Hrvatskoj agenciji za lijekove i medicinske proizvode, maksimalna dopuštena cijena pakiranja lijeka Mounjaro (tirzepatid) u dozama od 10 mg, 12,5 mg, i 15 mg iznosi 360,96 €, a u dozi od 2,5 mg iznosi 199,08 €. Tirzepatid se primjenjuje supkutanom injekcijom jedanput tjedno te mjesečna cijena liječenja iznosi najmanje 1.443,84 €.
Mjesto tirzepatida u liječenju pretilosti
Terapije pretilosti temeljene na inkretinima, kao što je tirzepatid, predstavljaju učinkovitu opciju, ali je njihov dugotrajni učinak ovisan o kontinuiranoj primjeni. To nije iznenađujuće s obzirom da je pretilost kronično i recidivirajuće stanje koje zahtijeva kronično liječenje. Učinkovitost tirzepatida u odnosu na GLP-1 agoniste vjerojatno je slična. Jedina usporedna studija je koristila niže doze parenteralnog semaglutida od odobrenih (1 mg nasuprot 2,4 mg sc), što onemogućuje donošenje pouzdanih zaključaka. Nedostaju podatci o dugoročnoj sigurnosti primjene te potencijalu za kardiovaskularne protektivne učinke.
Stoga se trenutna uloga tirzepatida, posebno u usporedbi s GLP-1 agonistima, još uvijek ne može sa sigurnošću odrediti.
Više pročitajte u novom broju Pharmaca.
Literatura:
1. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, i sur; SURMOUNT-1 Investigators. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022;387(3):205-216. doi: 10.1056/NEJMoa2206038. Epub 2022 Jun 4. PMID: 35658024.
2. Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM, i sur; SURMOUNT-2 investigators. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023;402(10402):613-626. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01200-X.
3.Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, i sur; SURPASS-2 Investigators. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021;385(6):503-515. doi: 10.1056/NEJMoa2107519.
4. de Mesquita YLL, Pera Calvi I, i sur. Efficacy and safety of the dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide for weight loss: a meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Obes (Lond). 2023;47(10):883-892. doi: 10.1038/s41366-023-01337-x.
5. Yanovski SZ, Yanovski JA. Long-term drug treatment for obesity: a systematic and clinical review. JAMA. 2014;311(1):74-86. doi: 10.1001/jama.2013.281361.
6. Sažetak opisa svojstava lijeka, Mounjaro, Elly Lilly. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/mounjaro-epar-product-information_en.pdf Pristupljeno 25.3.2024.
7. Perreault L, Reid TJ. Obesity in Adults: Drug Therapy. UpToDate.
8. Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, i sur.; SURMOUNT-4 Investigators. Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024 2;331(1):38-48. doi: 10.1001/jama.2023.24945.
9. HALMED. Popisi cijena lijekova. Dostupno na: https://www.halmed.hr/Promet-proizvodnja-i-inspekcija/Najvisa-dozvoljena-cijena-lijeka-na-veliko/Popis-lijekova-s-odredenom-najvisom-dozvoljenom-cijenom-na-veliko-i-iznimno-visom-od-najvise-dozvoljene-cijene-na-veliko/ Pristupljeno 25.3.2024.
10. Olivieri, AV., Muratov, S., Larsen, S. I sur. Cost-effectiveness of weight-management pharmacotherapies in Canada: a societal perspective. Int J Obes 2024. https://doi.org/10.1038/s41366-024-01467-w
11. IQVIG. Tirzepatid (Mounjaro). Dostupno na: https://www.akdae.de/fileadmin/user_upload/akdae/Arzneimitteltherapie/NA/Archiv/202402-Mounjaro.pdf Pristupljeno 11.4.2024.
12. Valentine WJ, Hoog M, Mody R, i sur. Long-term cost-effectiveness analysis of tirzepatide versus semaglutide 1.0 mg for the management of type 2 diabetes in the United States. Diabetes Obes Metab. 2023;25(5):1292-1300.
13. Nicholls SJ, Bhatt DL, Buse JB, i sur; SURPASS-CVOT investigators. Comparison of tirzepatide and dulaglutide on major adverse cardiovascular events in participants with type 2 diabetes and atherosclerotic cardiovascular disease: SURPASS-CVOT design and baseline characteristics. Am Heart J. 2024;267:1-11.
14. Marx N, Husain M, Lehrke M, i sur. GLP-1 Receptor Agonists for the Reduction of Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Patients With Type 2 Diabetes. Circulation. 2022 Dec 13;146(24):1882-1894. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059595. Epub 2022 Dec 12. PMID: 36508493.