Sigurnost lijekova u dojenju: preporuke za kliničku praksu

Dojenje je univerzalno prihvaćeno kao najpoželjniji način prehrane dojenčadi, no ponekad se prerano prekida zbog zabrinutosti da bi lijekovi koje majka uzima mogli naštetiti djetetu. Količina lijeka koja prelazi u majčino mlijeko ovisi o koncentraciji lijeka u majčinom serumu te farmakološkim svojstvima samog lijeka. Prilikom propisivanja lijekova dojilji, uvijek treba dati prednost onima koji predstavljaju najmanji mogući rizik za dojenče. Idealno, doziranje lijeka treba planirati neposredno prije najdužeg perioda spavanja djeteta. Liječnici se pritom trebaju oslanjati na provjerene izvore informacija.

Jedan od najpouzdanijih i najpristupačnijih izvora je LactMed, baza podataka koju održava Nacionalna medicinska knjižnica Sjedinjenih Američkih Država (SAD). Ova besplatna internetska platforma sadrži provjerene i redovito ažurirane informacije o sigurnosti brojnih lijekova tijekom dojenja.

Prijenos lijekova u majčino mlijeko

Lijekovi prelaze u majčino mlijeko difuzijom iz majčinog seruma, pa koncentracija lijeka u mlijeku uglavnom odražava njegovu koncentraciju u plazmi. Samo manji broj lijekova aktivno se prenosi u mlijeko. Većina lijekova iz mlijeka ponovno difuzijom prelazi natrag u krvotok majke kako koncentracija u plazmi opada.

Za razliku od trudnoće, gdje lijekovi prelaze kroz placentu, kod dojenja je ključna apsorpcija lijeka kroz gastrointestinalni trakt djeteta. Količina lijeka koju dijete zaprimi putem mlijeka ovisi o njegovoj koncentraciji u mlijeku, količini mlijeka koju dijete konzumira i sposobnosti apsorpcije u crijevima.

U ranom postpartalnom razdoblju, zbog većih razmaka između alveolarnih stanica mliječne žlijezde, lijekovi lakše prolaze u mlijeko. No, kako je količina konzumiranog kolostruma tada mala, izloženost dojenčeta lijeku je ograničena. Topički lijekovi općenito su sigurniji od oralnih, ali pripravci koji se nanose izravno na bradavicu mogu predstavljati rizik ako se ne uklone prije dojenja.

Na učinak lijeka može utjecati i zdravstveno stanje djeteta. Prerano rođena i bolesna novorođenčad osjetljivija su zbog nezrelih mehanizama metabolizma i eliminacije.

Strategije za smanjenje izloženosti uključuju uzimanje lijeka neposredno nakon dojenja te biranje lijekova koji se slabije apsorbiraju oralno, imaju nisku lipofilnost i visok stupanj vezanja za proteine jer se takvi lijekovi slabije prenose u mlijeko.

Relativna doza za dojenče (Relative Infant Dose, RID)

Relativna doza za dojenče predstavlja procjenu količine lijeka koju dojenče prima putem majčinog mlijeka, izraženu u odnosu na majčinu dozu u mg/kg/dan. Računa se kao postotak omjera između doze koju dojenče primi putem mlijeka i doze koju majka prima na temelju tjelesne mase.

Formula za izračun glasi:

RID (%) = (doza u mlijeku mg/kg/dan) / (majčina doza mg/kg/dan) × 100

U kliničkoj praksi, RID manji od 10% općenito se smatra sigurnim pragom, odnosno razinom koja ne izaziva klinički značajnu izloženost dojenčeta. RID za većinu lijekova iznosi znatno manje od 1%. Iznimno, kada relativna doza prelazi 10%, smatra se da postoji teoretski rizik za dojenče, što zahtijeva dodatnu procjenu koristi i rizika.

Liječenje odabranih bolesti ili stanja tijekom dojenja

U tablici 1 prikazani su lijekovi prvog izbora, prihvatljive terapijske alternative te lijekovi koje se preporučuje izbjegavati tijekom dojenja.

Tablica 1. Preporuke za primjenu lijekova u dojenju.

Stanje	Preporučeni lijekovi	Prihvatljiva alternativa	S oprezom koristiti	Ne koristiti
Alergijski rinitis	Kromolin, dekongestivi, topički kortikosteroidi, fiziološka otopina	Loratadin	Pseudoefedrin	—
Analgetici	Paracetamol, ibuprofen, topički diklofenak	—	Opioidi	Kodein, hidromorfon, meperidin, naproksen, oksikodon, tramadol
Antibiotici	Penicilini, cefalosporini	Makrolidi, fluorokinoloni	Klindamicin, sulfametoksazol/trimetoprim, metronidazol, aminoglikozidi, doksiciklin	a
Anksioznost	Lorazepam	—	Klonazepam	—
Astma	Inhalacijski bronhodilatatori, inhalacijski kortikosteroidi, montelukast, prednizolon	Omalizumab	Teofilin	—
Poremećaj pažnje/hiperaktivnosti	Metilfenidat	Amfetamini	Atomoksetin, klonidin, guanfacin	—
Kontracepcija	Nehormonske metode i kontraceptivi samo s progestinom	—	Kombinirani oralni kontraceptivi (estrogen + progestin)	—
Depresija	Paroksetin, sertralin	Desvenlafaksin, duloksetin, fluvoxamin, venlafaksin	Fluoksetin	—
Šećerna bolest	Inzulin, metformin, sulfonilureje druge generacije	—	Gliptini, agonisti GLP-1 receptora	—
Hipertenzija	ACE-inhibitori, blokatori kalcijskih kanala, diuretici	—	Beta-blokatori, blokatori angiotenzinskih receptora	—

ANALGETICI

Ibuprofen i paracetamol predstavljaju lijekove prvog izbora za liječenje boli tijekom dojenja, zbog niske koncentracije u majčinom mlijeku te dokazane sigurnosti kod dojenčadi.

Dugotrajna primjena naproksena nije preporučena, jer ima dug poluvijek eliminacije i povezan je s rizikom krvarenja, anemije te povraćanja kod dojenčadi.

Nesteroidni protuupalni lijekovi poput meloksikama, piroksikama, celekoksiba i etorikoksiba ne preporučuju se u dojenju zbog ograničenih dostupnih podataka o sigurnosti.

Lokalni i topički anestetici (npr. naljepak lidokaina ili infiltracijska anestezija) smatraju se sigurnima za primjenu tijekom dojenja.

Ako je nužna oralna primjena opioida za kontrolu jake boli, hidrokodon ili morfin imaju najpoznatiji profil sigurnosti tijekom dojenja. Kada god je moguće, preporučuje se da majka podoji dijete prije uzimanja opioida, kako bi se smanjila koncentracija lijeka u mlijeku tijekom sljedećeg hranjenja. Novorođenčad je osjetljiva i na manje doze narkotičkih analgetika. Stoga opioide treba primjenjivati u što manjim dozama i na što kraće vrijeme, te izbjegavati njihovu primjenu zajedno s drugim sedativima, kako bi se smanjio rizik od sedacije i respiratorne depresije kod dojenčeta.

ANTIBIOTICI

Većina antibiotika koji se rutinski propisuju kompatibilni su s dojenjem. Penicilini i cefalosporini predstavljaju uobičajeno prvi izbor.

Međutim, uz primjenu svih antibiotika postoji mogućnost da dijete razvije alergijsku reakciju na antibiotik ili proljev, zbog promjena u crijevnoj flori. Zabilježeni su slučajevi hematokezije (prisutnosti krvi u stolici) kod dojenčadi izloženih intravenoznoj klindamicinu putem majčinog mlijeka.

Zbog rizika od istiskivanja bilirubina s veznih mjesta na proteinima plazme i mogućeg razvoja kernikterusa, trimetoprim/sulfametoksazol treba izbjegavati u dojenčadi s povišenim bilirubinom, bolesnoj, prijevremeno rođenoj ili pod fiziološkim stresom. Trimetoprim/sulfametoksazol i nitrofurantoin ne preporučuju se tijekom prvog mjeseca života te kod dojenčadi s nedostatkom enzima glukoza-6-fosfat dehidrogenaze zbog rizika od hemolize. Kod izloženosti metronidazolu dojenčad može češće razviti infekcije kandidom i proljev. Kalcij u majčinom mlijeku može smanjiti oralnu apsorpciju fluorokinolona i doksiciklina, pa njihova učinkovitost može biti umanjena. Tradicionalno se izbjegavala primjena fluorokinolona u dojenju zbog teoretskog rizika od neželjenog utjecaja na razvoj zglobova djeteta, no noviji podaci pokazuju da taj rizik nije značajan.

Neki antibiotici mogu promijeniti okus mlijeka, što može smanjiti unos mlijeka od strane dojenčeta.

PSIHIČKO ZDRAVLJE I DOJENJE

U situacijama kada se tijekom dojenja jave psihički poremećaji, prioritet je učinkovito liječenje majke, često lijekovima koji su se pokazali djelotvornima i tijekom trudnoće. Većina antidepresiva kompatibilna je s dojenjem, no potrebno je individualno procijeniti omjer koristi i rizika.

S druge strane, stimulansi (npr. za liječenje ADHD-a) mogu smanjiti proizvodnju mlijeka i zahtijevaju opreznu primjenu. U takvim slučajevima preporučuje se nadzor nad djetetom zbog mogućih nuspojava poput razdražljivosti ili slabijeg napredovanja.

HIPERTENZIJA

Lijekovi za liječenje hipertenzije općenito se smatraju sigurnima za primjenu tijekom dojenja.

Metildopa, koja se smatra prvim izborom u liječenju hipertenzije u trudnoći, može se nastaviti koristiti i tijekom dojenja.

Blokatori kalcijevih kanala slabo prelaze u majčino mlijeko, dok diuretici u dozama koje se koriste za liječenje hipertenzije ne utječu na laktaciju i ne izlučuju se značajno u mlijeko.

Inhibitori enzima angiotenzin-konvertaze (ACE inhibitori) također ne prelaze značajno u majčino mlijeko. Blokatori angiotenzinskih receptora (ARB) u visokoj su mjeri vezani za proteine u plazmi, pa se ne očekuje da se izlučuju u mlijeko. Međutim, nedostaju podaci o njihovoj sigurnosti tijekom dojenja, stoga se njihova primjena kod novorođenčadi i nedonoščadi općenito ne preporučuje dok se ne provedu dodatna istraživanja.

Beta-blokatori se u različitom stupnju izlučuju u mlijeko, ovisno o djelatnoj tvari. Iako se ne smatraju lijekovima prvog izbora za hipertenziju kod dojilja, labetalol i metoprolol pokazuju minimalno izlučivanje u mlijeko i dobru podnošljivost. Ipak, potreban je dodatni oprez kod dojenja prijevremeno rođene djece.

ŠEĆERNA BOLEST

Za liječenje šećerne bolesti u žena koje doje preferiraju se inzulin, metformin i derivati sulfonilureje druge generacije, budući da se smatraju sigurnima. Noviji antidijabetici, poput inhibitora SGLT2, GLP-1 agonista i DPP-4 inhibitora, zahtijevaju oprez jer njihova sigurnost u dojenju nije dostatno ispitana. Proizvođači u uputama ne preporučuju primjenu inhibitora SGLT2, GLP-1 agonista te inhibitora dipeptidil-peptidaze-4 (DPP-4).

RESPIRATORNE TEGOBE

Lokalni i inhalacijski pripravci za astmu i alergijski rinitis (poput inhalacijskih kortikosteroida ili bronhodilatora, spreja za nos) imaju minimalan sistemski učinak i smatraju se sigurnima za primjenu u dojenju. Kod simptoma alergije mogu se primijeniti antihistaminici, npr. loratadin.

BILJNI PRIPRAVCI

Biljni proizvodi, posebno galaktogogi (prirodni poticatelji laktacije) poput piskavice, komorača i sikavice, često se koriste među dojiljama. Iako je njihov rizik od toksičnosti nizak, dokazi o učinkovitosti u povećanju proizvodnje mlijeka su ograničeni. Dodatan problem predstavlja činjenica da biljni pripravci nisu podložni strogoj regulaciji čistoće i sastava, pa postoji potencijalni rizik od nečistoća i nepoznatih sastojaka.

Određeni biljni sastojci, poput kave, johimbina, kadulje, mente, peršina, konopljike i jasmina, mogu biti štetni za dijete ili smanjiti količinu proizvedenog mlijeka.

Informacije o sigurnosti biljnih pripravaka tijekom dojenja dostupne su u bazama LactMed i e-Lactancia, no često su ograničene jer kliničkih ispitivanja na dojiljama gotovo nema.

KONTRACEPCIJA TIJEKOM DOJENJA

U razdoblju dojenja, osobito tijekom prvih 4 do 6 tjedana nakon poroda, preporučuju se nehormonalne metode kontracepcije, poput barijernih metoda ili bakrenog intrauterinog uloška.

Kombinirani oralni kontraceptivi koji sadrže estrogen mogu smanjiti produkciju mlijeka i povisiti rizik od tromboze, stoga se ne preporučuju tijekom ranog postpartalnog razdoblja. Umjesto njih, prednost se daje progestinskim kontraceptivima (npr. intrauterini uložak s levonorgestrelom ili potkožni implantat s etonogestrelom), koji nemaju negativan učinak proizvodnju mlijeka i sigurniji su za primjenu u dojenju.

Pouzdani izvor informacija

Poznavanje farmakokinetičkih i farmakodinamičkih osobina lijeka značajno je za sigurno propisivanje lijekova. Kod propisivanja lijekova ili savjetovanja dojilja, ključno je oslanjati se na ažurirane i provjerene izvore informacija.

Osim LactMeda, korisni su i:

• e-Lactancia – španjolska platforma dostupna na engleskom i španjolskom jeziku, s jednostavnim prikazom rizika.

• Medications and Mothers’ Milk (autora Thomasa Halea) – sveobuhvatan izvor podataka o sigurnosti lijekova u dojenju dostupan kao udžbenik, aplikacija i baza podataka.

• Drugs.com – sadrži ažurirane informacije za pacijente o primjeni lijekova tijekom dojenja.

• MotherToBaby.org – pruža edukativne materijale i letke o korištenju brojnih lijekova u trudnoći i dojenju.

Promjena regulative u SAD-u iz 2014. (Pregnancy and Lactation Labeling Rule – PLLR) zahtijeva jasnije označavanje sigurnosti lijekova za trudnice i dojilje na službenim uputama o lijeku. Međutim, mnoge upute još uvijek nisu usklađene s tom regulativom.

Pregled različitih izvora pokazao je da se stupanj restriktivnosti u informacijama o dojenju znatno razlikuje. Naime, uputstva proizvođača često su konzervativnija, dok je LactMed među najmanje restriktivnima jer se temelji na najnovijim znanstvenim dokazima.

Kako smanjiti rizik za dojenče?

Opće preporuke

• Izbjegavati primjenu lijekova kada god je to moguće.

• Lijekovi koji su sigurni za primjenu kod dojenčadi obično su sigurni i za dojilje.

• Lijekovi koji su sigurni u trudnoći nisu nužno sigurni i tijekom dojenja.

• Koristiti pouzdane izvore informacija za provjeru sigurnosti lijekova u majčinom mlijeku.

• Primjena lokalne/topičke terapije je poželjna kad god je moguće (osim na bradavici).

Odabir lijeka

• Birati lijekove za koje postoje podaci vezani uz sigurnost primjene u dojenju.

• Odabrati lijekove s niskom topljivošću u mastima, slabom oralnom apsorpcijom, kratkim poluvijekom eliminacije i visokim udjelom vezivanja za proteine plazme.

Doziranje lijekova

• Lijekove koji se uzimaju jednom dnevno davati neposredno prije najdužeg intervala spavanja dojenčeta, najčešće nakon večernjeg podoja.

• Kada su potrebne višestruke dnevne doze, dojenje obaviti neposredno prije svake primjene lijeka.

• Oprez: ovo načelo se ne može primijeniti na lijekove s dugim poluvijekom eliminacije, poput diazepama. U takvim slučajevima potrebno je pažljivo procijeniti je li primjena lijeka uistinu nužna.

Zaključak

Većina lijekova je kompatibilna s dojenjem, osobito uz pravilan odabir i individualnu prilagodbu. Prije davanja preporuke za nastavak ili prekid dojenja, ili odgađanje terapije, nužno je konzultirati stručne izvore i razmotriti sve dostupne opcije. Uloga zdravstvenih djelatnika ključna je u informiranju dojilja i uklanjanju neutemeljenih strahova. Informirane odluke, temeljene na znanstvenim spoznajama, mogu osigurati sigurnost i dobrobit i majke i djeteta.

Literatura:

1. NIH. LactMed® Dostupno na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501922/?term=lactmed

2. van den Oever HL, Versteegh FG, Thewessen EA, et al. Ciprofloxacin in preterm neonates: Case report and review of the literature. Eur J Pediatr 1998;157:843-5.

3. Spencer JP, Thomas S, Trondsen Pawlowski RH. Medication Safety in Breastfeeding. Am Fam Physician. 2022 Dec;106(6):638-644. PMID: 36521462.

4.Hotham N, Hotham E. Drugs in breastfeeding. Aust Prescr 2015;38:156-59.

https://doi.org/10.18773/austprescr.2015.056