Budući da se nadamo skoroj mogućnosti šire primjene Paxlovida (nirmaltrevir-ritonavir) u Hrvatskoj, važno je na vrijeme informirati se o specifičnostima primjene ovog lijeka koje je potrebno poznavati za sigurno i učinkovito liječenje.
UČINKOVITOST I SIGURNOST PRIMJENE PAXLOVIDA
Paxlovid (kombinacija nirmatrelvira i ritonavira) je oralni antivirusni lijek, inhibitor SARS-COV-2 proteaze Mpro, odobren za primjenu u odraslih osoba s blagim do srednje teškim oblikom COVID-19 koji su pod povećanim rizikom za progresiju u teški oblik bolesti. Preporučuje se primjena 300 mg nirmatrelvira + 100 mg ritonavira dva puta dnevno tijekom 5 dana u nehospitaliziranih bolesnika ili bolesnika koji su tijekom hospitalizacije razvili blagi do srednje teški oblik COVID-19 a rizični su za progresiju u teški oblik bolesti.
Inicijalno randomizirano dvostruko slijepo ispitivanje sigurnosti i učinkovitosti nirmatrelvira-ritonavira provedeno u necijepljenih osoba s blagim do srednje teškim COVID-19 koji prethodno nisu preboljeli COVID-19, rezultiralo je u smanjenju rizika za progresiju u teški oblik bolesti od 89% u liječenih osoba u odnosu na kontrolnu skupinu. Primjena Paxlovida bila je sigurna, no važno je napomenuti da nisu bili uključeni bolesnici koji su istodobno uzimali lijekove s mogućnošću interakcije s Paxlovidom. Zaštitno djelovanje Paxlovida potvrđuju i istraživanja primjene lijeka u stvarnom svijetu. Tako je istraživanje Shah i suradnika temeljeno na analizi velike američke baze podataka (Cosmos) pokazalo smanjenje rizika za hospitalizaciju od 51% u općoj populaciji bolesnika od kojih su (za razliku od ispitanika u kliničkom ispitivanju) mnogi bili cijepljeni ili su preboljeli COVID-19.
Nasuprot podatcima o učinkovitosti koji su ohrabrujući, u ovom trenutku nedostaju podatci o sigurnosti primjene Paxlovid-a u stvarnom svijetu, budući da je lijek povezan s rizikom za mnoge klinički značajne interakcije s drugim lijekovima.
Osim razmatranja mogućnosti za interakcije s drugim lijekovima, za sigurnu primjenu Paxlovida potrebna je i procjena bubrežne funkcije bolesnika.
INTERAKCIJE PAXLOVIDA S DRUGIM LIJEKOVIMA
Ritonavir je snažan inhibitor enzima citokroma P450 CYP3A4 te inhibitor transportnog proteina P-glikoproteina te je kombiniran s nirmatrelvirom (supstratom CYP3A4) u svrhu povećanja njegove koncentracije i time učinkovitosti protiv SARS-COV-2. Kako se većina lijekova koje propisujemo metabolizira putem CYP3A4 te je poznato mnogo snažnih inhibitora i induktora ovog enzima, rizik interakcija Paxlovida s uobičajenom terapijom bolesnika je značajan. S obzirom da se radi o jedinom i vrlo učinkovitom peroralnom lijeku protiv SARS-COV-2 interakcije ne bi trebale spriječiti primjenu ovog lijeka u rizičnih bolesnika. Stoga je važno da svaki propisivač kao i ljekarnik koji će izdavati lijek, budu dobro upoznati s mogućim interakcijama. U tome im, osim Sažetka opisa svojstava lijeka za Paxlovid, mogu pomoći elektroničke baze interakcija lijekova koji se koriste u liječenju COVID-19 i drugih lijekova, poput COVID-19 Drug Interactions Checker (https://covid19-druginteractions.org/checker#).
Oralni antikoagulansi su lijekovi uz koje se kod istodobne primjene s Paxlovidom mogu očekivati klinički značajne nuspojave budući da su svi oralni antikoagulansi supstrati P-glikoproteina a neki i CYP3A4 (rivaroksaban i apiksaban). Na temelju dostupnih podataka te PK/PD modeliranja procijenjene su promjene ekspozicije oralnim antikoagulansima uz primjenu Paxlovida. Smjernice stručnih društava i ciljnih radnih grupa smatraju primjenu rivaroksabana (Xarelto) i Paxlovida kontraindiciranom, dok se uz istodobnu primjenu Paxlovida preporučuje prilagodba doze edoksabana (Roteas, Lixiana), apiksabana (Eliquis) i dabigatrana (Pradaxa). Alternativa oralnim antikoagulansima je u nekim indikacijama (venska ili arterijska tromboembolija) niskomolekularni heparin za vrijeme primjene Paxovida.
Ne očekuju se značajnije interakcije Paxlovida i varfarina, no preporučuje se pažljivije praćenje PV-INR tijekom istodobne primjene.
Paxovid + Xarelto (rivaroksaban)
- kontraindicirana istodobna primjena
- ako bolesnik ispunjava kriterije, primijeniti remdesivir
- ako je indikacija za Xarelto fibrilacija atrija ± biološki zalistak, ukinuti rivaroksaban te započeti edoksaban 30 mg/dan
- ako je indikacija za Xarelto venska ili arterijska tromboembolija, primijeniti niskomolekularni heparin ili acetilsalicilnu kiselinu tijekom liječenja Paxlovidom
Paxlovid + edoksaban (Roteas, Lixiana), apiksaban (Eliquis), dabigatran (Pradaxa)
- istodobna primjena zahtijeva prilagodbu doze
- ako bolesnik ispunjava kriterije, primijeniti remdesivir
- ako je bolesnik na reduciranoj dozi, edoksaban ≤30 mg, apiksaban 2x2.5 mg, dabigatran 2x110 mg, nastaviti terapiju bez promjene doze
- ako je bolesnik na punoj dozi, edoksaban 60 mg, apiksaban 2x5 mg, dabigatran 2x150 mg, preporučuje se redukcija doze na edoksaban ≤30 mg, apiksaban 2x2.5 mg, dabigatran 2x110 mg (indikacija fibrilacija atrija ± biološki zalistak)
- ako je indikacija za oralni antikoagulans venska ili arterijska tromboembolija, alternativno se može primijeniti niskomolekularni heparin ili acetilsalicilnu kiselinu tijekom liječenja Paxlovidom
KADA UVESTI ILI PREKINUTI LIJEK?
Osim preporuka za izmjenu lijeka ili redukciju doze oralnog antikoagulansa, potrebno je voditi računa i preporukama o vremenu početka terapije Paxlovidom u odnosu na ukidanje oralnog antikoagulansa/izmjenu doze antikoagulansa te vremenu ponovnog uvođenja antikoagulansa/uvođenja pune doze ankoagulansa. Ove se preporuke temelje na podatcima o farmakokinetici lijekova, očekivanom trajanju terapijskog učinka i potencijala za interakciju.
Kako prekinuti terapiju oralnim antikoagulansom i započeti acetilsalicilnu kiselinu:
- Dan 0- zadnja doza oralnog antikoagulansa
- apiksaban ili dabigatran- pričekati 12 sati
- edoksaban ili rivaroksaban- pričekati 24 sata
- Dan 1- započeti Paxlovid i ASK tijekom 5 dana
- Dan 5- zadnji dan Paxlovida
- Dan 6- zadnji dan ASK
- Dan 7- ponovno započeti oralni antikoagulans (pričekati 24 sata od zadnje doze ASK)
Kako prekinuti terapiju oralnim antikoagulansom i započeti niskomolekularni heparin:
- Dan 0- zadnja doza oralnig antikoagulansa
- apiksaban ili dabigatran- pričekati 12 sati
- edoksaban ili rivaroksaban- pričekati 24 sata
- Dan 1- započeti Paxlovid i niskomolekularni heparin tijekom 5 dana
- Dan 5- zadnji dan Paxlovida
- Dan 6- zadnji dan terapije niskomolekularnim heparinom
- Dan 7- ponovno započeti oralni antikoagulans (pričekati 24 sata od zadnje doze niskomolekularnog heparina)
Kako prekinuti terapiju rivaroksabanom i započeti edoksaban:
- Dan 0- zadnja doza rivaroksabana
- pričekati 24 sata
- Dan 1- Započeti Paxlovid i edoksaban 30 mg/dan tijekom 5 dana
- Dan 5- zadnji dan Paxlovida
- Dan 6- zadnja doza edoksabana
- Dan 7- ponovno započeti rivaroksaban (pričekati 24 sata od zadnje doze edoksabana)
Ovdje možete preuzeti shematski prikaz kanadskih preporuka za sigurnu primjenu Paxlovida u osoba na oralnim antikoagulansima koji sadrži sve relevantne informacije.
Sažetak opisa svojstava lijeka za Paxlovid možete preuzeti ovdje.
Sažetak opisa svojstava lijeka navodi da se u slučaju mogućnosti za interakcije lijekova ili procjene omjera i rizika za primjenu Paxlovida u bolesnika na terapiji koja kontraindicira primjenu Paxlovida, preporučuje konzultacija kliničkog farmakologa.
Literatura:
Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, et al.; EPIC-HR Investigators. Oral nirmatrelvir for high-risk, nonhospitalized adults with Covid-19. N Engl J Med 2022;386:1397–408. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2118542
Shah MM, Joyce B, Plumb ID, et al. Paxlovid Associated with Decreased Hospitalization Rate Among Adults with COVID-19 — United States, April–September 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022;71:1531–1537. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7148e2.
Ontario COVID-19 Drugs and Biologics Clinical Practice Guidelines Working Group, University of Waterloo School of Pharmacy. Paxlovid for a patient on a DOAC. Ontario COVID-19 Science Advisory Table. 2022;3(61). https://doi.org/10.47326/ocsat.2022.03.61.2.0