Povjerenstvo za ocjenu rizika na području farmakovigilancije (PRAC, Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) Europske agencije za lijekove preporučilo je mjere za minimizaciju rizika od ozbiljnih nuspojava povezanih s inhibitorima Janus kinaze (JAK inhibitori) koji se primjenjuju u liječenju kroničnih upalnih poremećaja, što uključuje reumatoidni artritis, psorijatični artritis, juvenilni idiopatski artritis, aksijalni spondilartritis, ulcerozni kolitis, atopijski dermatitis i alopeciju areatu. Ove nuspojave uključuju kardiovaskularne događaje, tromboembolije, rak i ozbiljne infekcije.
Na temelju rezultata kliničkog ispitivanja Ytteberg SR i suradnika objavljenom u New England Journal of Medicine u siječnju 2022., dane su preporuke da se JAK inhibitori primjenjuju s oprezom u bolesnika s kardiovaskularnim čimbenicima rizika.
Ova je klinička studija naziva ORAL (Oral Rheumatoid Arthritis Trial) provedena na zahtjev Američke uprave za hranu lijekove (FDA, od engl. Food and Drug Administration), nakon što su tijekom razvoja tofacitiniba u bolesnika zamijećeni porast serumskih lipida te povećana incidencija malignih bolesti, uključujući limfome. Studija ORAL testirala je hipotezu da rizik za velike kardiovaskularne događaje (dalje MACE, od engl. Major Adverse Cardiovascular Events, kompozitni ishod koji uključuje smrt od kardiovaskularnog ishoda, nefatalni moždani udar ili nefatalni srčani udar) ili rak neće biti bar 1.8 puta veći s tofacitinibom (kombinirane doze od 5 i 10 mg dva puta dnevno) u odnosu na TNF inhibitor u uključenoj populaciji ispitanika (stariji od 50 godina s bar jednim čimbenikom kardiovaskularnog rizika). Prvi bolesnik uključen je u ožujku 2014.godine. U veljači 2019. godine, doza tofacitiniba snižena je s 2x10 mg na 2x5 mg za sve bolesnike nakon preliminarnih podataka koji su upućivali na veći rizik od plućne embolije u bolesnika koji su primali veću dozu tofacitiniba u odnosu na bolesnika koji su primali TNF inhibitor. Dodatno, ukupna smrtnost je bila veća u bolesnika na većoj dozi tofacitiniba u odnosu na one koji su primali nižu dozu ili TNF inhibitor.
Informacije o lijeku za JAK inhibitore koji se primjenjuju u liječenju kroničnih upalnih poremećaja ažurirat će se novim preporukama i upozorenjima. Dodatno, edukacijski materijali za bolesnike i zdravstvene radnike bit će revidirani u skladu s navedenim zaključcima.
Rezultati kliničke studije ORAL (Oral Rheumatoid Arthritis Trial)
Preporuke za mjere miminizacije rizika uz primjenu JAK inhibitora temelje se na rezultatima randomiziranog, otvorenog ispitivanja neinferiornosti u sigurnosnom primarnom ishodu, koje je uključilo bolesnike s bar jednim čimbenikom kardiovaskularnog rizika, starije od 50 godina, i s aktivnim reumatoidnim artritisom unatoč terapiji metotreksatom.
Čimbenici kardiovaskularnog rizika uključili su pušenje, hipertenziju, nisku razinu HDL kolesterola, šećernu bolest, obiteljsku anamnezu rane koronarne bolesti, ekstraartikularni reumatoidni artritis te anamnezu koronarne bolesti.
Ova klinička studija nije pokazala neinferiornost za MACE i rak usporedbom tofacitiniba (2x10 mg, 2x5 mg) i TNF inhibitora (adalimumab, etanercept).
Dizajn studije
Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1:1 za liječenje tofacitinibom u dozi 2x10 mg i 2x5 mg te inhibitorom faktora nekroze tumora (TNF inhibitorom); ispitanici uključeni u Sjevernoj Americi liječeni su adalimumabom 40 mg svaka 2 tjedna, a uključeni u ostatku svijeta etanerceptom 50 mg jedanput tjedno.
Primarni ishodi
Ispitivana su dva ko-primarna ishoda: 1) kompozitni ishod velikih kardiovaskularnih događaja; MACE te 2) obolijevanje od maligne bolesti (isključuje nemelanomski rak kože).
U ovoj je studiji 1456 bolesnika liječeno tofacitinibom 2x10 mg, 1455 bolesnika tofacitinibom 2x5 mg te 1451 bolesnika TNF inhibitorom. Ispitanici su prosječno praćeni tijekom 4 godine.
Incidencija MACE i raka bila je veća u skupini koja je dobivala tofacitinib (obje doze) i iznosila je 3.4% (98 bolesnika) i 4.2% (112 bolesnika), u odnosu na skupinu bolesnika na TNF inhibitorima gdje je iznosila 2.5% (37 bolesnika) i 2.9% (42 bolesnika). Omjeri rizika (Hazard ratio) bili su 1.33 (95% interval pouzdanosti 0.91-1.94) za MACE i 1.48 (95% interval pouzdanosti 1.04-2.09) za rak.
Tijekom razdoblja od 5.5 godina, procjena kumulativnog rizika za MACE bila je 5.8% za tofacitinib (sve doze) i 4.3% za TNF inhibitore. Kumulativno procijenjen rizik za nefatalni srčani udar bio je 2.2% za tofacitinib i 0.7% za TNF inhibitore.
Tijekom razdoblja od 5.5 godina, procjena kumulativnog rizika za obolijevanje od maligne bolesti bila je 6.1% za tofacitinib (sve doze) i 2.8% za TNF inhibitore. Incidencija raka bila je veća u bolesnika starijih od 65 godina, i veća u SAD-u u odnosu na ostatak svijeta.
Sekundarni ishodi
Incidencija oportunističkih infekcija, herpes zoster infekcija te nemelanomskog raka kože bila je veća s tofacitinibom u odnosu na TNF inhibitore. Učinkovitost terapija bila je slična u sve tri skupine ispitanika, s poboljšanjem kliničkog stanja unutar 2 mjeseca od početka terapije koje je održano tijekom trajanja kliničkog ispitivanja.
Koja su otvorena pitanja?
S obzirom da nije bilo drugih kontrolnih skupina, incidencija MACE i raka nije mogla biti uspoređena s drugim terapijama reumatoidnog artritisa (konvencionalni i biološki lijekovi koji modificiraju tijek bolesti; DMARD).
Druga ograničenja ispitivanja uključuju otvoreni dizajn ispitivanja, visoki udio isključenja ispitanika te primjenu adalimumaba u Sjevernoj Americi, a etanercepta u ostatku svijeta. Ispitivanje nije imalo statističku snagu da bi se moglo valjano zaključiti postoje li razlike u riziku za tromboemboliju između skupina. Dodatno, nejasno je odnosi li se uočeni rizik samo na tofacitinib ili i na druge JAK inhibitore. Također ostaje nejasno razlikuju li se uočeni rizici za primarne ishode između adalimumaba i etanercepta.
Uz razlike u patogenezi bolesti, bolesnici koji se liječe JAK inhibitorima zbog ulceroznog kolitisa obično su mlađi od bolesnika s reumatoidnim artritisom te imaju manju prevalenciju kardiovaskularnih čimbenika rizika, pa ostaje nejasno koliko se ove preporuke odnose i na njih. Do sada nije nađeno povišenog rizika za MACE ili rak u bolesnika koji se liječe tofacitinibom zbog ulceroznog kolitisa nakon 7-godišnjeg praćenja, što sugerira dobar sigurnosni profil.
Koji su JAK inhibitori dostupni u Hrvatskoj?
U Hrvatskoj su dostupni Cibinqo (abrocitinib), Jyseleca (filgotinib), Olumiant (baricitinib), Rinvoq (upadacitinib) i Xeljanz (tofacitinib).
ŠTO TO ZNAČI ZA KLINIČKU PRAKSU?
U velikom kohortnom prospektivnom kliničkom ispitivanju koje je usporedilo tofacitinib s TNF inhibitorima u populaciji bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom s povišenim kardiovaskularnim rizikom, rizik za MACE i obolijevanje od raka bio je veći s tofacitinibom.
Stoga se sukladno preporukama EMA-e u bolesnika starijih od 65 godina s kardiovaskularnim rizicima preporučuje propisivati JAK inhibitore samo ako ne postoji dostupna adekvatna alternativna terapija.
Dodatne su kliničke studije potrebne za odgovore na gore navedena otvorena pitanja koja ostaju po objavljivanju rezultata ove studije.
LITERATURA:
1. Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 24 - 27 October 2022. https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-24-27-october-2022
2. Ytterberg SR, i sur. Cardiovascular and cancer risk with tofacitinib in rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2022;386(4):316-326. doi: 10.1056/NEJMoa2109927s
3. Olivera PA, i sur. International consensus on the prevention of venous and arterial thrombotic events in patients with inflammatory bowel disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2021;18:857-873.