Antiepileptici i dojenje

Epilepsija je ozbiljna kronična neurološka bolest od koje boluju mnoge žene generativne dobi. Kao i druge kronične bolesti, epilepsija se treba liječiti tijekom trudnoće i dojenja kako bi se izbjegli negativni utjecaji epileptičkih napadaja na zdravlje majke i djeteta.

Poznate su i neosporne koristi dojenja za majku i dojenče te sve profesionalne organizacije preporučuju dojenje prvih 12 mjeseci djetetovog života, a prvih 6 mjeseci kao jedinu hranu djeteta ako je to moguće. Te preporuke se odnose i na žene na antiepilepticima. No, istraživanja konzistentno pokazuju da je stopa inicijacije dojenja žena na antiepilepticima puno manja u odnosu na žene koje se ne liječe od epilepsije, što uvelike ovisi i o zemlji i regiji. Nedoumice oko dojenja na antiepilepticima izviru iz poznatih negativnih učinaka koje antiepileptici mogu imati na trudnoću: povećani rizik za velike kongenitalne malformacija, povećani rizik za negativni učinak na kognitivni razvoj djeteta te povećani rizik za restrikciju rasta djeteta. Najveći rizik za kongenitalne malformacije te negativni utjecaj na kognitivni razvoj povezuje se s valproatom te se valproat uvijek treba izbjeći tijekom trudnoće, osim u rijetkim situacijama kada to nije moguće. Najmanji rizici prema do sada dostupnim podatcima povezuju se s levetiracetamom i lamotriginom u trudnoći.

Koje su nedoumice i mogući rizici povezani s antiepilepticima i dojenjem

Za većinu antiepileptika nije moguće procijeniti točnu ekspoziciju djeteta dojenjem u odnosu na plazmatske koncentracije lijeka u majke. Poznato je da tijekom trudnoće dolazi do ubrzanja metabolizma mnogih antiepileptika zbog kojeg je potrebno tijekom trudnoće pratiti koncentracije te povećavati doze istih. Ove se fiziološke promjene nakon poroda gube u vremenskom razdoblju do 6 tjedana. Stoga je nakon poroda potrebno pažljivo snižavanje doze antiepileptika, a u ovom razdoblju su nepoznanice oko izloženosti djeteta antiepilepticima još izraženije. Najviše zabrinutosti predstavlja mogućnost negativnog utjecaja dojenja na antiepilepticima na kognitivni razvoj djeteta te mogućnost nuspojava povezanih s farmakološkim učincima, poput sedacije, iritabilnosti, oslabljenog refleksa sisanja, nedovoljnog prinosa na težini i drugih.

Kako procijeniti izloženost dojenčeta antiepilepticima?

Većina studija usmjerena je mjerenju razine antiepileptika u majčinom mlijeku, a njihovi rezultati pokazuju značajnu varijabilnost. Postotak lijeka u mlijeku u odnosu na plazmatsku koncentraciju antiepileptika u majke tako varira od 5-10% s valproatom, 41% s lamotriginom do 90% s etoksuksimidom i do 100% s levetiracetamom. Ipak, koncentracija lijeka u majčinom mlijeku nije idealan surogatni marker stvarne koncentracije/izloženosti djeteta antiepileptiku, budući da ne uzima u obzir razlike u farmakokinetičkom profilu djeteta (apsorpcija, distribucija, metabolizam, eliminacija lijeka) koji ovisi o dobi, težini i zdravlju djeteta.

U kliničkoj praksi se za procjenu sigurnosti dojenja uz lijekove često koristi izračun relativne doze koju dobije dijete (dalje RID, engl. Relative Infant Dose), kojim se procjenjuje ekspozicija djeteta lijeku putem majčinog mlijeka. Općenito se dojenje smatra prihvatljivim ako je RID <10%, no ta granica nije prihvatljiva za sve lijekove (npr. kemoterapeutici). Za izračun RIDa koristi se poznata koncentacija lijeka u mlijeku i uspoređuje se s pedijatrijskom terapijskom dozom ako je utvrđena ili s majčinom dozom prilagođenom tjelesnoj masi. U tablici 1 prikazane su vrijednosti RID za različite epileptike.

Tablica 1. RID za antiepileptike.

Za točnu procjenu izloženosti potrebni su podatci o koncentraciji antiepileptika u krvi djeteta u odnosu na majčine koncentracije. Ti su podatci dostupni iz malobrojnih studija, a jedina velika studija je studija MONEAD (Maternal Outcomes and Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs), koja je mjerila krvne koncentracije antiepileptika u majki i u njihove dojenčadi. U ovoj su studiji s 138 dostupnih mjerenja parova majka-dijete, koncentracije antiepileptika u krvi 49.3% dojene djece bile ispod razine detekcije. Tako krvne razine karbamazepina, okskarbazepina, valproata i topiramata nisu bile detektibilne niti u jednog dojenog djeteta, razine levetiracetama i zonisamida nisu bile detektibilne u većine dojene djece (71% i 60%), a sukladno prethodnim saznanjima, razine lamotrigina bile su detektibilne u 87% djece.

Plazmatske koncentracije antiepileptika u djece izražene kao postotak koncentracije u majke, bile su najviše uz dojenje zonisamidom (44.2%) i lamotriginom (28.9%), a značajno manje uz ostale antiepileptike, kako je prikazano u slici 1.

Slika 1. Krvna koncentracija antiepileptika u djeteta kao postotak majčine koncentracije.

Iz: Birnbaum AK, et al.; MONEAD Investigator Group. Antiepileptic Drug Exposure in Infants of Breastfeeding Mothers With Epilepsy. JAMA Neurol. 2020;77(4):441-450.

Uz odsustvo podataka o štetnosti dojenja uz antiepileptike te poznate koristi dojenja, autori zaključuju da su koncentracije antiepileptika u krvi dojenčadi značajno niže u odnosu na majčine te da ovi rezultati podupiru preporuke za nastavak dojenja uz antiepileptike.

Utječe li dojenje na antiepilepticima negativno na kognitivni razvoj djeteta?

Terapija antiepilepticima u trudnoći povezana je s rizikom smanjenih kognitivnih mogućnosti djece, a radi se o učincima ovisnima o dozi antiepileptika. Međutim, krvna koncentracija antiepileptika u djece postignuta tijekom dojenja značajno je niža od one tijekom trudnoće. Malobrojne su prospektivne kliničke studije koje su istraživale dugoročni učinak ekspozicije djeteta antiepilepticima tijekom trudnoće i dojenja.

Studija NEAD (Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs) je prospektivna multicentrična opservacijska studija koja je provedena s ciljem istraživanja dugoročnih učinaka dojenja na kognitivni razvoj djece koja su antiepilepticima bila izložena in utero te su majke nastavile dojiti na istoj terapiji. Ova studija nije pokazala negativne učinke dojenja tijekom liječenja monoterapijom karbamazepinom, lamotriginom, fenitoinom ili valproatom na kognitivni razvoj djeteta u dobi od 3 godine (n=199).

Kvocijent inteligencije (dalje IQ, od engl. Intelligence Quotient) u dojene djece nije se razlikovao od kvocijenta inteligencije djece koja nisu bila dojena (99 i 98). IQ djece u dobi od 3 godine koja su rođena od majki liječenih zbog epilepsije, bio je ovisan o IQ majke, dobi majke, gestacijskoj dobi, prekoncepcijskoj primjeni folata te vrsti antiepileptika. Fetalna ekspozicija valproatu (in utero ekspozicija) bila je povezana sa sniženim IQ, a snaga učinka bila je ovisna o primijenjenoj dozi valproata tijekom trudnoće.

Ista je grupa autora u istoj kohorti procijenila kognitivni razvoj u dobi od 6 godina (n=181). Djeca su bila dojena prosječno 7 mjeseci. Procjena kognitivnog razvoja djece u dobi od 6 godina ponovno nije pokazala negativne učinke dojenja na antiepilepticima na kognitivni razvoj. Štoviše, djeca koja su bila dojena su imala veći IQ u odnosu na djecu koja nisu dojena (107 nasuprot 103) te su imala bolje verbalne sposobnosti. IQ djece u dobi od 6 godina bio je ovisan o majčinom IQ, majčinoj dobi, prekoncepcijskoj primjeni folata, dozi i tipu antiepileptika te dojenju. Ponovno je fetalna ekspozicija valproatu (in utero ekspozicija) bila povezana s nižim IQ, a snaga učinka bila je ovisna o primijenjenoj dozi valproata tijekom trudnoće.

Još je jedna studija norveških autora procijenila neuropsihološke ishode djece u dobi od 3 godine koja su bila izložena antiepilepticima tijekom trudnoće i dojenja (n=223). U ovoj je studiji prenatalna (in utero) ekspozicija antiepilepticima (karbamazepin, lamotrigin, valproat) bila povezana s oštećenjem finih motoričkih sposobnosti već u dobi od 6 mjeseci, posebno kod politerapije antiepilepticima. Dojenje nije bilo povezano sa štetnim učincima na razvoj djeteta.

Dojenje na antiepilepticima treba poticati

Majčino mlijeko je optimalan izvor prehrane za dijete te dojenje treba poticati u majki koje se liječe od epilesije. Nuspojave antiepileptika u dojene djece se rijetko zapažaju, i većinom informacije o njima dobivamo iz prikaza pojedinačnih slučajeva. Ekspozicija djeteta antiepilepticima tijekom dojenja je puno manja u odnosu na ekspoziciju tijekom trudnoće, a mogući negativni učinci nastavka takve ekspozicije dojenjem, prema dostupnim praćenjima, prevaziđeni su pozitivnim učincima dojenja na zdravlje djeteta.

Ključne točke

• Terapija antiepilepticima je kompatibilna s dojenjem.

• Stručnjaci preporučuju dojenje tijekom terapije antiepilepticima, razmatrajući potrebu za prilagodbama, npr. preporučuje se izbjeći deprivaciju sna u dojilje (osigurati bar 4 sata uzastopnog sna) koja može pogoršati simptome epilepsije.

• Miješana prehrana djeteta (dojenje + formula) može se razmotriti kada postoji zabrinutost zbog mogućih nuspojava u djeteta ili kada su one zabilježene, npr. prijevremeno rođeno dijete majke koja je na sedativnim antiepilepticima (npr. barbiturati), ili drugih posebnih okolnosti.

• Dojenčad treba motriti zbog mogućnosti nuspojava, poput sedacije, iritabilnosti, nedovoljnog prinosa na težini, i drugih.

• Poznate koristi dojenja nadmašuju većinom teoretske rizike ekspozicije djeteta većini antiepileptika.

Literatura:

1. MHRA. Antiepileptic drugs in pregnancy: updated advice following comprehensive safety review, 2022. https://www.gov.uk/drug-safety-update/antiepileptic-drugs-in-pregnancy-updated-advice-following-comprehensive-safety-review

2. Birnbaum AK, Meador KJ, Karanam A, et al.; MONEAD Investigator Group. Antiepileptic Drug Exposure in Infants of Breastfeeding Mothers With Epilepsy. JAMA Neurol. 2020;77(4):441-450.

3. Meador KJ, Baker GA, Browning N, et al.; NEAD Study Group. Effects of breastfeeding in children of women taking antiepileptic drugs. Neurology. 2010;75(22):1954-60.

4. Meador KJ, et al. Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs (NEAD) Study Group. JAMA Pediatr. 2014;168(8):729-36.

5. Veiby G, Engelsen BA, Gilhus NE. Early child development and exposure to antiepileptic drugs prenatally and through breastfeeding: a prospective cohort study on children of women with epilepsy. JAMA Neurol. 2013;70(11):1367-74.