Dekolonizacija nositelja multirezistentnih gram-negativnih bakterija: zašto rutinska primjena zasad nije preporučena

Multirezistentne gram-negativne bakterije danas predstavljaju jedan od najvećih izazova suvremene infektologije i bolničke epidemiologije. Enterobakterije rezistentne na cefalosporine treće generacije, enterobakterije rezistentne na karbapeneme, multirezistentni Acinetobacter baumannii i Pseudomonas aeruginosa ubrajaju se među najvažnije uzročnike bolničkih infekcija, osobito u jedinicama intenzivnog liječenja, hematoloških i transplantiranih bolesnika te osoba s dugotrajnim i ponavljanim hospitalizacijama.

Kolonizacija ovim mikroorganizmima nije samo mikrobiološki nalaz bez kliničkog značenja. Brojna istraživanja pokazuju da nositeljstvo multirezistentnih gram-negativnih bakterija povećava rizik kasnije invazivne infekcije, uključujući bakterijemije, pneumonije, infekcije mokraćnog sustava i postoperativne infekcije. Taj je rizik osobito izražen u imunokompromitiranih bolesnika, bolesnika s hematološkim malignim oboljenjima, primatelja transplantata, bolesnika u jedinicama intenzivnog liječenja i bolesnika nakon velikih kirurških zahvata.

Zbog toga se već dulje vrijeme postavlja klinički važno pitanje: može li se ciljanim liječenjem nositelja, odnosno dekolonizacijom, smanjiti rizik kasnije infekcije i prijenosa multirezistentnih bakterija? Kod meticilin-rezistentnog Staphylococcus aureus-a dekolonizacija ima jasno mjesto u određenim kliničkim okolnostima. Međutim, kod multirezistentnih gram-negativnih bakterija situacija je znatno složenija.

ESCMID-EUCIC smjernice analizirale su dostupne dokaze o dekolonizaciji nositelja multirezistentnih gram-negativnih bakterija u različitim kliničkim okruženjima. Obuhvaćene su enterobakterije rezistentne na cefalosporine treće generacije, enterobakterije rezistentne na karbapeneme, enterobakterije rezistentne na aminoglikozide ili fluorokinolone, karbapenem-rezistentni Acinetobacter baumannii, multirezistentni Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia rezistentna na kotrimoksazol, kolistin-rezistentni gram-negativni uzročnici i panrezistentni gram-negativni uzročnici.

Analizirane intervencije uključivale su peroralne neapsorbirajuće antibiotike, selektivnu dekontaminaciju probavnog sustava, topičke antiseptike poput klorheksidina, inhalacijski kolistin, probiotike, pripravke imunoglobulina i fekalnu mikrobiotu. Procjenjivani su mikrobiološki ishodi, poput eradikacije ili smanjenja nositeljstva, zatim klinički ishodi poput infekcija i smrtnosti, epidemiološki ishodi poput prijenosa i izbijanja epidemija te nuspojave, osobito razvoj nove rezistencije.

Glavna poruka smjernica vrlo je jasna: rutinska dekolonizacija nositelja multirezistentnih gram-negativnih bakterija zasad se ne preporučuje.

Za enterobakterije rezistentne na cefalosporine treće generacije, uključujući ESBL-producirajuće enterobakterije, postoje istraživanja u kojima su korišteni peroralni kolistin i neomicin, paromomicin, rifaksimin ili drugi režimi. U nekim studijama postignuto je privremeno smanjenje rektalnog nositeljstva na kraju terapije. Međutim, učinak je često bio kratkotrajan i gubio se tijekom praćenja nakon završetka liječenja. Klinička korist, primjerice smanjenje infekcija ili smrtnosti, nije uvjerljivo dokazana. Zbog toga smjernice ne preporučuju rutinsku dekolonizaciju nositelja enterobakterija rezistentnih na cefalosporine treće generacije.

Sličan zaključak vrijedi i za enterobakterije rezistentne na karbapeneme. Iako pojedine studije sugeriraju da se kombinacijama neapsorbirajućih antibiotika, primjerice kolistina i gentamicina, može postići privremena eradikacija nositeljstva, dokazi su ograničeni, metodološki heterogeni i često temeljeni na malim skupinama bolesnika. Posebno zabrinjava mogućnost razvoja sekundarne rezistencije na lijekove korištene za dekolonizaciju, uključujući kolistin i aminoglikozide. Budući da su upravo ti antibiotici često posljednje terapijske opcije u liječenju teških infekcija, njihova neselektivna primjena u svrhu dekolonizacije može imati ozbiljne posljedice.

Kod karbapenem-rezistentnog Acinetobacter baumannii istraživani su inhalacijski kolistin, selektivna dekontaminacija probavnog sustava i kupke klorheksidinom. Neki rezultati upućuju na smanjenje kolonizacije u respiratornom sustavu ili na koži, ali dokazi su vrlo niske sigurnosti, bez jasnog utjecaja na smrtnost ili dugoročne kliničke ishode. Stoga smjernice ne daju preporuku za ili protiv dekolonizacije kod nositelja karbapenem-rezistentnog Acinetobacter baumannii, nego naglašavaju potrebu za kvalitetnijim istraživanjima.

Za druge multirezistentne gram-negativne uzročnike, uključujući fluorokinolon-rezistentne i aminoglikozid-rezistentne enterobakterije, multirezistentni Pseudomonas aeruginosa, kolistin-rezistentne i panrezistentne gram-negativne bakterije, dostupni su dokazi još oskudniji. U nekim kategorijama nije pronađena nijedna relevantna klinička studija. Zbog toga nije moguće dati pouzdane preporuke o dekolonizaciji.

Posebno zanimljivo područje predstavlja fekalna mikrobiota. Teorijski, obnova crijevnog mikrobioma mogla bi smanjiti kolonizaciju multirezistentnim gram-negativnim bakterijama i obnoviti kolonizacijsku rezistenciju crijeva. Dostupni prikazi slučajeva i male serije bolesnika, osobito u hematoloških bolesnika, pokazuju potencijalnu učinkovitost fekalne mikrobiote u eradikaciji nositeljstva ESBL-producirajućih i karbapenem-rezistentnih enterobakterija. Ipak, dokazi su zasad nedovoljni za kliničku preporuku. Potrebna su prospektivna, kontrolirana istraživanja koja će procijeniti učinkovitost, sigurnost, optimalan odabir bolesnika i dugoročni učinak na mikrobiom.

Važna klinička poruka smjernica jest da se dekolonizacija ne smije promatrati izolirano od ostalih mjera kontrole infekcija. Kod multirezistentnih gram-negativnih bakterija temelj prevencije i dalje ostaju rana identifikacija nositelja, kontaktne mjere izolacije kada su indicirane, higijena ruku, racionalna uporaba antibiotika, nadzor nad propisivanjem karbapenema i drugih širokospektralnih antibiotika, čišćenje bolničke okoline te dobra organizacija bolničke epidemiološke službe.

Dekolonizacijske strategije mogu biti privlačne jer nude naizgled jednostavno rješenje: ukloniti nositeljstvo i time spriječiti infekciju. Međutim, kod gram-negativnih bakterija taj je cilj teško ostvariv. Crijevni mikrobiom predstavlja golem i dinamičan rezervoar bakterija, a učinak antibiotske dekolonizacije često je prolazan. Osim toga, primjena antibiotika u svrhu eradikacije nositeljstva može dodatno poremetiti mikrobiom i selekcionirati još rezistentnije sojeve.

Smjernice ipak prepoznaju moguće područje budućih istraživanja u posebno rizičnim skupinama. To uključuje bolesnike s teškom neutropenijom, hematološke bolesnike, primatelje solidnih organa i bolesnike u jedinicama intenzivnog liječenja koji su kolonizirani karbapenem-rezistentnim enterobakterijama ili ESBL-producirajućim enterobakterijama. U tim skupinama rizik invazivne infekcije može biti dovoljno visok da opravda istraživanje ciljane, vremenski ograničene dekolonizacije u strogo kontroliranim kliničkim studijama. Takva istraživanja moraju uključivati praćenje razvoja rezistencije i mikrobiološki nadzor tijekom i nakon intervencije.

Zaključno, ESCMID-EUCIC smjernice donose opreznu, ali klinički važnu poruku: rutinska dekolonizacija nositelja multirezistentnih gram-negativnih bakterija ne preporučuje se zbog nedostatka čvrstih dokaza o trajnoj mikrobiološkoj i kliničkoj koristi te zbog mogućeg rizika razvoja dodatne rezistencije. Dekolonizacija se zasad treba smatrati istraživačkom strategijom ili mogućom intervencijom u posebno dizajniranim studijama, a ne standardnom kliničkom praksom.

Za svakodnevni rad kliničara najvažnije ostaje prepoznati kolonizaciju kao marker povećanog rizika, ali ne i automatsku indikaciju za eradikacijsku terapiju. Fokus treba ostati na prevenciji infekcija, racionalnoj antimikrobnoj terapiji, kontroli prijenosa u zdravstvenim ustanovama i individualnoj procjeni rizika kod najugroženijih bolesnika.

Prilagođeno iz:

Tacconelli E, Mazzaferri F, de Smet AM, I sru. ESCMID-EUCIC clinical guidelines on decolonization of multidrug-resistant Gram-negative bacteria carriers. Clin Microbiol Infect. 2019 Jul;25(7):807-817. doi: 10.1016/j.cmi.2019.01.005.