INTOLERANCIJA LAKTOZE: laktoza u prehrani i lijekovima – što je klinički važno, a što mit?

Intolerancija laktoze jedan je od najčešćih poremećaja probave ugljikohidrata u odrasloj populaciji. Uzrokovana je nedostatnom aktivnošću enzima laktaze (β-galaktozidaze) na površini enterocita tankog crijeva. Taj enzim omogućuje hidrolizu laktoze, glavnog disaharida u mlijeku i mliječnim proizvodima, na monosaharide glukozu i galaktozu, koji se potom mogu apsorbirati u krvotok. Kada je aktivnost laktaze nedostatna, neprobavljena laktoza dospijeva u debelo crijevo, gdje postaje supstratom bakterijske fermentacije. Posljedica su stvaranje kratkolančanih masnih kiselina, vodika, metana i ugljikovog dioksida, osmotski uvjetovana sekrecija vode te pojava karakterističnih gastrointestinalnih simptoma.

Patofiziologija i klinička klasifikacija

Razlikujemo tri temeljna oblika manjka laktaze, odnosno uzroka malapsorpcije laktoze, koji se razlikuju po uzroku, vremenu pojave i terapijskom pristupu.

Primarna hipolaktazija(primarni manjak enzima laktaze) odrasle dobi daleko je najčešći oblik. Riječ je o genetski uvjetovanom, fiziološki programiranom smanjenju ekspresije gena LCT koji kodira laktazu, a koje se postupno razvija nakon dojenačke dobi. Djeca u pravilu imaju dovoljno laktaze za probavu majčinog mlijeka, dok se prve tegobe javljaju u odraslih. Epidemiološki podaci pokazuju značajnu etničku varijabilnost: dok je prevalencija relativno niska u sjevernoeuropskoj populaciji, znatno je viša mnogim azijskim i afričkim populacijama.

Sekundarni manjak laktaze razvija se zbog oštećenja sluznice tankog crijeva, primjerice u celijakiji, nakon akutnog infektivnog enteritisa, kod giardijaze, Crohnove bolesti sa zahvaćanjem tankog crijeva, nakon radioterapije ili enterotoksične/citotoksične terapije. Ovaj oblik može biti reverzibilan nakon liječenja osnovne bolesti i oporavka sluznice.

Kongenitalni nedostatak laktaze iznimno je rijedak autosomno recesivni nasljedni poremećaj koji se manifestira već od prvih dana života teškim proljevima u dojene novorođečadi. Zahtijeva hitnu dijagnozu i isključivanje laktoze iz prehrane novorođenčeta.

Klinička slika i dijagnostika

Simptomi intolerancije laktoze uključuju nadutost, grčeve u trbuhu, pojačano stvaranje plinova (flatulenciju), proljev i osjećaj nelagode, koji se obično javljaju unutar 30 minuta do 2 sata nakon konzumacije hrane koja sadrži laktozu. Jačina simptoma nije uniformna i ovisi o rezidualnoj aktivnosti laktaze, ukupnoj količini unesene laktoze, brzini gastrointestinalnog tranzita, sastavu crijevne mikrobiote te individualnoj visceralnoj osjetljivosti. To objašnjava zašto isti pacijent različito podnosi različite mliječne proizvode ili iste proizvode u različitim okolnostima.

Dijagnoza se u većini slučajeva može postaviti na temelju detaljne anamneze i karakteristične kliničke slike. Za potvrdu dijagnoze koriste se:

• Izdisajni test (H₂ breath test) – mjeri porast koncentracije vodika u izdahnutom zraku nakon oralnog opterećenja laktozom. Najčešće je primjenjivani neinvazivni test za dokazivanje intolerancije na laktozu.

• Test opterećenja laktozom s mjerenjem glikemijskog odgovora

• Genetsko testiranje polimorfizma LCT gena (osobito korisno za razlikovanje primarne od sekundarne intolerancije)

• Biopsija sluznice tankog crijeva s enzimskom analizom – rijetko potrebna u rutinskoj praksi

Terapijski pristup

Prilagodba prehrane

Temelj liječenja je individualizirana prilagodba prehrambenih navika, uz posebnu pozornost na očuvanje odgovarajućeg unosa kalcija i vitamina D, što je osobito važno u djece, trudnica, dojilja i starijih osoba. Potpuno isključivanje mliječnih proizvoda najčešće nije ni potrebno ni preporučljivo. Većina bolesnika može podnijeti do 12 g laktoze po obroku (količina sadržana u jednoj čaši mlijeka) bez klinički značajnih simptoma, osobito ako se konzumira uz ostale namirnice koje usporavaju gastrointestinalni tranzit. Fermentirani mliječni proizvodi, poput jogurta, kefira te tvrdih sireva, u pravilu se bolje podnose zbog manjeg sadržaja laktoze i prisutnosti bakterijskih β-galaktozidaza.

Kod sekundarne intolerancije laktoze primarni cilj je liječenje temeljne bolesti, uz privremenu redukciju laktoze u prehrani dok ne dođe do oporavka crijevne sluznice.

Nadomjesni pripravci laktaze

Nadomjesni pripravci laktaze (enzimski nadomjesci koji sadrže egzogenu β-galaktozidazu) predstavljaju terapijsku opciju za bolesnike koji žele konzumirati hranu s laktozom bez razvoja simptoma. Enzim se najčešće dobiva iz mikroorganizama (gljivica Aspergillus oryzae ili kvasca Kluyveromyces lactis) i dostupan je u obliku tableta, kapsula, tableta za žvakanje ili kapi koje se mogu dodavati mlijeku i mliječnim napitcima.

Mehanizam djelovanja temelji se na nadoknadi nedostatne endogene aktivnosti laktaze: primijenjeni enzim hidrolizira laktozu izravno u lumenu probavnog sustava, prije nego što ona dospije u debelo crijevo, čime se smanjuje supstrat za bakterijsku fermentaciju i time ublažavaju simptomi. Brojna klinička istraživanja potvrdila su da primjena ovih pripravaka smanjuje proizvodnju vodika u izdahnutom zraku i ublažava gastrointestinalne simptome u značajnog broja bolesnika.

Međutim, bitno je znati:

• Regulatorni status pripravaka laktaze ovisi o konkretnom proizvodu i nacionalnom regulatornom okviru: mnogi su dostupni kao dodaci prehrani, dok pojedini pripravci, ovisno o namjeni i načinu prezentacije, mogu biti klasificirani kao lijekovi. Zbog toga se razina dokumentacije o djelotvornosti i kvaliteti može razlikovati među proizvodima.

• Učinkovitost ovih pripravaka nije potpuna, ne razgrađuju uvijek svu unesenu laktozu, osobito u slučaju većih količina.

• Postoji izražena interindividualna varijabilnost u terapijskom odgovoru. Različiti pripravci mogu imati različitu aktivnost enzima pa nisu međusobno zamjenjivi.

Pripravci laktaze preporučuju se uzeti neposredno prije obroka koji sadrži laktozu. Potrebna doza ovisi o količini unesene laktoze i individualnom stupnju intolerancije te se može titrirati prema kliničkom odgovoru. Sigurnosni profil iznimno je povoljan, nuspojave su rijetke, uglavnom blage i prolazne, a zbog lokalnog djelovanja u probavnom sustavu klinički značajne interakcije s lijekovima nisu opisane.

Laktoza u lijekovima – zanemareni problem?

To je pitanje koje se rijetko postavlja, a klinički je važno: može li laktoza koja se koristi kao ekscipijenst (pomoćna tvar) u tabletama i kapsulama izazvati simptome u osoba s intolerancijom laktoze?

U osoba s uobičajenom primarnom ili sekundarnom intolerancijom laktoze količina laktoze prisutna u većini oralnih lijekova najčešće je premala da bi uzrokovala gastrointestinalne simptome. U randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju doza od 400 mg laktoze nije uzrokovala više simptoma od placeba u osoba s dokazanom malapsorpcijom i intolerancijom laktoze. Ipak, potreban je oprez u bolesnika s rijetkim nasljednim poremećajima.

Zašto se laktoza uopće nalazi u lijekovima?

Laktoza je jedna od najčešće korištenih pomoćnih tvari u farmaceutskoj industriji. Koristi se kao punilo, vezivo i sredstvo koje poboljšava tehnološka svojstva praška tijekom proizvodnje, posebno u tehnologiji izravnog tabletiranja. Procjenjuje se da se laktoza nalazi u više od 20% svih lijekova na recept, uključujući mnoge kardiovaskularne, psihijatrijske, hormonske i respiratorne pripravke.

Koliko je laktoze u lijekovima?

Ključna je informacija da su količine laktoze u lijekovima izrazito male u usporedbi s prehrambenim izvorima. JKoličina laktoze u pojedinom lijeku ovisi o farmaceutskom obliku, jačini i proizvođaču. U većini oralnih čvrstih farmaceutskih oblika riječ je o količinama od nekoliko desetaka do nekoliko stotina miligrama po doz (do 400 mg), što je višestruko manje od količina laktoze u mlijeku i drugim prehrambenim izvorima. Za usporedbu, jedna čaša mlijeka (200 mL) sadrži oko 10.000 mg (10 g) laktoze.

Klinička istraživanja i stručne smjernice dosljedni su u zaključku da standardne doze oralnih lijekova koji sadrže laktozu kao pomoćnu tvar ne uzrokuju gastrointestinalne simptome u osoba s intolerancijom laktoze, čak ni u onih s teškim oblicima bolesti ili kongenitalnim nedostatkom laktaze.

Kada bi laktoza u lijekovima ipak mogla biti problem?

Postoje specifične situacije u kojima je ipak oprez opravdan:

1. Primjena većeg broja lijekova koji sadrže laktozu – pacijenti koji uzimaju višestruke lijekove (politerapija) koji svi sadrže laktozu mogu kumulativno unijeti veće količine, osobito ako uz to konzumiraju i mliječne proizvode.

2. Iznimno rijedak kongenitalni nedostatak laktaze – u ovom obliku bolesti, gdje je aktivnost laktaze praktički nepostojeća, čak i minimalne količine laktoze mogu teorijski biti relevantne, no i ovdje su klinički dokazi za probleme s lijekovima u standardnim dozama ograničeni.

3. Kod inhalacijskih i pojedinih parenteralnih lijekova koji sadržavaju laktozu klinički relevantan problem nije intolerancija laktoze, nego moguća kontaminacija farmaceutske laktoze tragovima proteina kravljeg mlijeka. U bolesnika s alergijom na proteine kravljeg mlijeka takvi pripravci mogu rijetko izazvati reakcije preosjetljivosti, uključujući ozbiljne reakcije. No, radi se o drugačijem mehanizmu preosjetljivosti u odnosu na intoleranciju.

Praktična preporuka

U osoba s uobičajenom intolerancijom laktoze lijekove koji sadržavaju laktozu kao pomoćnu tvar u pravilu nije potrebno izbjegavati niti automatski zamjenjivati alternativnim pripravcima, jer su količine laktoze najčešće premale da bi izazvale simptome. Dodatna provjera sastava i količine laktoze opravdana je u bolesnika koji prijavljuju simptome povezane s određenim lijekom, pri izrazitoj politerapiji ili kod rijetkih nasljednih poremećaja metabolizma.

Prisutnost laktoze u lijeku može se provjeriti u SmPC-u, najčešće u rubrici 6.1, a relevantna upozorenja mogu biti navedena u rubrici 4.4. Točna količina laktoze po dozi nije uvijek javno dostupna te se, kada je klinički važno, može provjeriti kod nositelja odobrenja ili proizvođača.

Zaključak

Intolerancija laktoze čest je klinički sindrom koji se očituje gastrointestinalnim simptomima nakon unosa laktoze, dok malapsorpcija laktoze ne mora nužno biti simptomatska. Liječenje se temelji na individualiziranoj prilagodbi prehrane, uz očuvanje odgovarajućeg unosa kalcija i vitamina D, te prema potrebi na primjeni pripravaka laktaze i liječenju osnovne bolesti u sekundarnim oblicima.

Kada je riječ o laktozi u lijekovima, u osoba s uobičajenom intolerancijom količine prisutne u većini oralnih farmaceutskih oblika najčešće su premale da bi izazvale gastrointestinalne simptome, pa lijekove nije potrebno rutinski izbjegavati ili zamjenjivati. Ipak, oprez je potreban u bolesnika s rijetkim nasljednim poremećajima, poput totalnog nedostatka laktaze, galaktozemije ili malapsorpcije glukoze i galaktoze, te u bolesnika s alergijom na proteine kravljeg mlijeka pri primjeni određenih inhalacijskih ili parenteralnih pripravaka koji sadržavaju laktozu bovinog podrijetla.

Tekst napisali: Dominik Strikić, Viktorija Erdeljić Turk

Literatura

1. UpToDate: Lactose intolerance and malabsorption: Clinical manifestations, diagnosis, and management. Dostupno na: https://www.uptodate.com/contents/lactose-intolerance-and-malabsorption-clinical-manifestations-diagnosis-and-management

2. Hammer HF, Fox MR, Keller J, et al. European guideline on indications, performance, and clinical impact of hydrogen and methane breath tests in adult and pediatric patients. United European Gastroenterol J. 2022;10(1):15–40. https://doi.org/10.1002/ueg2.12133

3. Rao DR, Bello H, Warren AP, Brown GE. Prevalence of lactose maldigestion. Influence and interaction of age, race, and sex. Dig Dis Sci. 1994;39(7):1519–1524.

4. Mishkin B, Yalovsky M, Mishkin S. Increased prevalence of lactose malabsorption in Crohn's disease patients at low risk for lactose malabsorption based on ethnic origin. Am J Gastroenterol. 1997;92(7):1148–1153.

5. Ramirez FC, Lee K, Graham DY. All lactase preparations are not the same: results of a prospective, randomized, placebo-controlled trial. Am J Gastroenterol. 1994;89(4):566–570.

6. Heaney RP. Dairy and bone health. J Am Coll Nutr. 2009;28 Suppl 1:82–90.

7. Montalto M, Gallo A, Santoro L, et al. Low-dose lactose in drugs neither increases breath hydrogen excretion nor causes gastrointestinal symptoms. Aliment Pharmacol Ther. 2008;28(8):1003–1012. doi:10.1111/j.1365-2036.2008.03815.x.

8. Misselwitz B, Butter M, Verbeke K, Fox MR. Update on lactose malabsorption and intolerance: pathogenesis, diagnosis and clinical management. Gut. 2019;68(11):2080–2091. doi:10.1136/gutjnl-2019-318404.

9. EMA. Annex to the European Commission guideline on ‘Excipients in the labelling and package leaflet of medicinal products for human use’ (SANTE-2017-11668), Revision 2. EMA/655784/2022.

10. EMA. Medicinal products containing lactose of bovine origin for IV/IM use in acute allergic reactions — CMDh position, EMA/443893/2017.