Hrvatska se može pohvaliti niskom incidencijom tuberkuloze (4,1/100 000) koja je na razini razvijenih zapadnih zemalja te niskim postotkom oboljelih sa rezistentnom tuberkulozom. Premda je pandemija COVID-19 privremeno prekinula pozitivan globalni trend u broju oboljelih i umrlih od tuberkuloze (TBC), brojne su globalne akcije trenutno u provođenju kako bi se ubrzala i osnažila borba protiv ove bolesti.
Tuberkuloza u trudnoći
Nije jasno imaju li trudnice povišen rizik za obolijevanje od tuberkuloze, no zapaženo je da rodilje do 6 mjeseca nakon poroda imaju povišen rizik za razvoj infekcije s Mycobacterium tuberculosis. Kod postavljene sumnje ili dokazane tuberkuloze u trudnica, liječenje treba započeti što prije jer je aktivna bolest povezana s većim rizikom za lošije ishode trudnoće.
Neliječena tuberkuloza predstavlja veću opasnost za trudnicu i fetus od većine lijekova koji se primjenjuju u liječenju tuberkuloze. Novorođenčad rođena od neliječenih majki manje su proođajne težine, a u rijetkim slučajevima dijete se može roditi zaraženo tuberkulozom. Majke s neliječenom aktivnom tuberkulozom mogu prenijeti bolest na svoje dijete postpartalno. Iako lijekovi korišteni u inicijalnom režimu liječenja prelaze placentu, čini se da nemaju neželjene učinke na fetus.
Primjena dijagnostike u otkrivanju tuberkuloze u trudnoći
Dijagnostika tuberuloze u trudnoca ne razlikuje se u odnosu na ostalu populaciju te se sastoji od anamneze, fizikalnog pregleda, tuberkulinskog testa, IGRA-testova (testovi otpuštanja interferona gama, od engl. Gamma. Release Assay – IGRA), analize sputuma te radiograma srca i pluća (uz zaštitu fetusa). Dijagnoza aktivne tuberkuloze indicira i evaluaciju postojanja HIV infekcije(bolest uzrokovana virusom humane imunodeficijencije), budući da su trudnice s HIV infekcijom pod povišenim rizikom za obolijevanje od tuberkuloze.
Ako je potrebno u dijagnostici tuberkuloze, radiogram pluća može se učiniti tijekom trudnoće uz zaštitu ozračivanja abdomena, budući da korist nadmašuje miminalni rizik od zračenja tijekom ove pretrage.
Latentna tuberkuloza
U većine trudnih žena se u slučaju latentne tuberkuloze liječenje može odgoditi do 2-3 mjeseca postpartalno u svrhu izbjegavanja nepotrebne primjene lijekove u trudnoći. Osobe s latentnom tuberkuloznom nisu infektivne za okolinu. No, u trudnica koje su pod visokim rizikom za progresiju bolesti iz latentne infekcije u aktivnu bolest, liječenje ne treba odgađati, čak niti tijekom prvog trimestra trudnoće. Čimbenici rizika za progresiju bolesti iz latentne u aktivnu TBC su HIV infekcija, imunokompromitiranost te TBC infekcija unutar zadnje 2 godine.
Liječenje tuberkuloze u trudnoći
Dijagnoza tuberkuloze otežana je tijekom trudnoće zbog čestog neupućivanja trudnica na slikovnu dijagnostiku; rtg srca i pluća, a neki simptomi trudnoće nalikuju simptomima tuberkuloze.
Dijagnostički postupci preporučeni u trudnica ne razlikuju se od onih u općoj populaciji.
Aktivnu tuberkulozu potrebno je započeti liječiti što prije. Simptomi aktivne bolesti uključuju bol u prsištu, kašalj, smanjen apetit, umor, febrilitet, hemoptizu, noćno znojenje i gubitak tjelesne mase. Osobe s aktivnom plućnom tuberkulozom zarazni su za okolinu.
Prema smjernicama američkog Centra za kontrolu bolesti i prevenciju (CDC, od engl. Centers for Disease Control and Prevention) u trudnica se preporučuje terapijski režim koji uključuje izonijazid, rifampicin i etambutol tijekom 2 mjeseca te nakon toga nastavak terapije izonijazidom i rifampicinom tijekom 7 mjeseci do ukupno 9 mjeseci terapije. Ukoliko je izolat osjetljiv na rifampicin i izonijazid, etambutol se može prekinuti nakon 1 mjeseca terapije.
Pirazinamid se prema američkim smjernicama preporučuje samo kod teških te ekstrapulmonalnih oblika bolesti zbog ograničenih podataka o njegovom djelovanju u ranoj trudnoći, a ne smatra se apsolutno esencijalnim u prvoj liniji liječenja. U slučaju uključenja pirazinamida u terapijski protokol, tuberkuloza se liječi po uobičajenom protokolu koji uključuje izonijazid, rifampicin, etambutol i pirazinamid, no u tom slučaju se trajanje terapije može smanjiti sa devet na ukupno 6 mjeseci u većine bolesnica.
Za razliku od gore navedenih smjernica američkog CDC-a, smjernice Svjetske zdravstvene organizacijei neke druge smjernice (npr. australske) preporučuju u režim liječenja tuberkuloze uključiti i pirazinamid.
Suplementacija piridoksinom (vitamin B6) preporučuje se u svih trudnica koje uzimaju izonijazid.
Preporučeni terapijski režimi prikazani su u tablici 1.
Tablica 1. Terapijski režimi u liječenju tuberkuloze u trudnoći.
Latentna infekcija | |
Rifampicin | Dnevno tijekom 4 mjeseca: 10 mg/kg (maksimalno 600 mg/dan) |
Izonijazid plus rifampicin | Dnevno tijekom 3 mjeseca: rifampicin 10 mg/kg (maksimalno 600 mg/dan) + izonijazid 5 mg/kg (maksimalno 300 mg/dan) |
Aktivna tuberkuloza (preporučene doze- referenca 2 i 3) | |
Smjernice CDC-a | Izonijazid, rifampicin, etambutol tijekom 2 mjeseca, nakon toga još 7 mjeseca terapije izonijazidom i rifampicinom (svakodnevno ili 2x tjedno) do ukupno 9 mjeseci terapije. |
Smjernice Svjetske zadravstvene organizacije | Izonijazid, rifampicin, etambutol i pirazinamid tijekom 2 mjeseca, nakon toga još 4 mjeseca terapije izonijazidom i rifampicinom. |
Ne preporučuju se tijekom trudnoće/ druga linija terapije | Streptomicin, Kanamicin, Amikacin, Kapreomicin, Fluorokinoloni |
Trudnice koje se liječe zbog rezistentne TBC trebaju biti informirane o omjeru koristi i rizika liječenja drugom linijom antituberkulotika.
Nuspojave antituberkulotika
Teratogenost antituberkulotika
Malobrojne su studije provedene s ciljem utvrđivanja teratogenosti antituberkulotika. Izonijazid prelazi placentu no nije utvđena njegova teratogenost kod primjene u prvom trimestru. Rifampicin je povezan s malim rizikom teratogenosti; procjenjuje se na oko 3%, imajući u vidu da je intrinzički rizik u trudnica 1-3%. S obzirom na više desetljeća kliničkog iskustva s rifampicinom i limitiranim podatcima o teratogenosti lijeka, većina se stručnjaka slaže da je primjena rifampicina prihvatljiva u trudnoći. Ograničeni su podatci o primjeni pirazinamida u trudnoći te potencijalnoj teratogenosti lijeka; nema dostupnih podataka iz studija na životinjama niti kontroliranih kliničkih studija. Zbog navedenog američke smjernice rezerviraju primjenu pirazinamida samo za teže oblike bolesti u trudnoći, dok Svjetska zdravstvena organizacija preporučuje na temelju dugogodišnjeg kliničkog iskustva s primjenom lijeka u trudnoći, primjenu pirazinamida s drugim antituberkuloticima prve linije i u trudnica.
Streptomicin je druga linija terapije u liječenju TBC u trudnoći, njegova se primjena kao i drugih aminoglikozida ne preporučuje u trudnoći s obzirom na rizik nefrotoksičnog i ototoksičnog učinka na fetus.
Dostupni podatci o flurokinolonima ne sugeriraju povišen rizik teratogenosti, no studije na životinjama upućuju na moguće povišen rizik za oštećenje hrskavice kod ekspozicije višim dozama. Općenito se smatra da se mogu primijeniti u drugoj liniji u liječenju terapijski rezistentne tuberkuloze kada korist značajno premašuje rizik.
Ostale nuspojave antituberkulotika
Izonijazid je povezan s rizikom za hepatitis i perifernu neurotoksičnost u peripartalnom razdoblju, no korist terapije u ovoj indikaciji opravdava potencijalni rizik. Trudnicama i dojiljama na terapiji izonijazidom treba propisati piridoksin. Druge nuspojave izonijazida uključuju osip, neuropsihijatrijske poremećaje.
Rifampicin je povezan s rizikom za hepatitis, trombocitopeniiju, hemolitičku anemiju, vrućicu i osip. Rifampicin je jaki induktor CYP enzima te je potrebno imati na umu da često ulazi u interakcije s drugim lijekovima.
Pirazinamid je povezan s rizikom za hepatitis, a druge moguće nuspojave uključuju artralgije, anoreksija, nauzeja i povraćanje, dizurija, febrilitet, groznica.
Zbog navedenih nuspojava antituberkulotika se preporučuje da se prije te tijekom terapije kontrolira razina transaminaza te drugi laboratorijski parametri prema potrebi.
Klinički značajne nuspojave etambutola su rijetke.
Dojenje uz antituberkulotike
Dojenje se ohrabruje uz liječenje gore navedenim antituberkuloticima prve linije (izonijazid, rifampicin, etambutol, pirazinamid) jer je koncentracija lijekova u mlijeku izrazito niska te se kod infekcije dojenčeta zbog toga koncentracije antituberkulotika u mlijeku ne smatraju učinkovitim liječenjem tuberkuloze u djeteta.
Žene koje doje uz izonijazid trebaju uzimati piridoksin 25-50 mg/dan.
Uz izonijazid je očekivana narančasta dikloroacija tjelesnih tekućina uključujući i mlijeko, no to nema kliničke značajnosti.
Zaključak
Dijagnostika tuberkuloze u trudnoći ne razlikuje se u odnosu na opću populaciju, što uključuje i radiogram srca i pluća uz adekvanto zaštitu fetusa. Liječenje aktivne tuberkuloze u trudnoći treba započeti što prije budući da neliječena bolest predstavlja veću opasnost za majku i dijete u odnosu na dostupne lijekove. Režim liječenja kod težih oblika bolesti u trudnice uključuje iste lijekove prve linije kao u liječenju bolesti u općoj populaciji: izonijazid (uz suplementaciju piridoksinom), rifampicin, etambutol i pirazinamid. Pirazinamid se može izostaviti ukoliko se radi o lakšem obliku bolesti uz procjenu omjera koristi i rizika. Dojenje se potiče tijekom liječenja tuberkuloze budući da su svi antituberkulotici prve linije kompatibilni s dojenjem.
Literatura:
1. CDC. Treatment for TB During Pregnancy. https://www.cdc.gov/tb/topic/treatment/pregnancy.htm#:~:text=The%20preferred%20initial%20treatment%20regimen,harmful%20effects%20on%20the%20fetus.
2. WHO recommendations on antenatal care for a positive pregnancy experience: screening, diagnosis and treatment of tuberculosis disease in pregnant women. https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/365953/9789240057562-eng.pdf?sequence=1
3. Nahid P, Dorman SE, Alipanah N, et al. Official American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guidelines: Treatment of Drug-Susceptible Tuberculosis. Clin Infect Dis 2016; 63(7):e147-e195.
4. Tuberculosis disease (active tuberculosis) in pregnancy. © 2023 UpToDate,
5. HZJZ. Borba protiv tuberkuloze. https://www.hzjz.hr/priopcenja-mediji/svjetski-dan-tuberkuloze/
6. Miele K, Bamrah Morris S, Tepper NK. Tuberculosis in Pregnancy. Obstet Gynecol. 2020;135:1444-53.
7. Queensland Health. Management of TB in pregnant women and newborn infants. Guideline, Version 3.2- November 2021. https://www.health.qld.gov.au/__data/assets/pdf_file/0030/444558/tb-guideline-pregnancy.pdf