top of page
Search

Novije terapije u liječenju spinalne mišićne atrofije (SMA)

Updated: Dec 1, 2023



Spinalna mišićna atrofija je autosomno recesivni genetski poremećaj. Mutacije u genu za preživljavanje motoričkih neurona (SMN) 1 dovode do nedostatka SMN proteina. To rezultira gubitkom motoričkih neurona i stoga smanjenom mišićnom funkcijom. Kognicija nije pogođena. Težina bolesti ovisi o količini SMN proteina koji se može proizvesti drugim genom, SMN2.

Bolesnici sa svim oblicima SMA imaju difuznu simetričnu proksimalnu slabost mišića koja je veća u donjim nego gornjim udovima i odsutne ili izrazito smanjene duboke tetivne reflekse. Osim toga, SMA je povezana s restriktivnom, progresivnom respiratornom insuficijencijom, posebno SMA tipu 0 i tipu 1. U najtežem obliku bolesti, dojenče ne može samostalno sjediti i obično zahtijeva ventilaciju prije dobi od dvije godine.

SMA je klasificirana u tipove 0 do 4, ovisno o dobi početka i kliničkom tijeku. SMA tip 0 (prenatalni početak) i SMA tip 1 (početak u dojenačkoj dobi) su najčešći i najteži tipovi. SMA tip 2 i SMA tip 3 imaju kasniji početak i manje težak tijek. SMA tip 4 (početak u odrasloj dobi) je najmanje težak tip. Bolesnici sa SMA tipom 3 i 4 imaju normalno očekivano trajanje života. Iako su ovi podtipovi klinički korisni za prognostička i terapijska razmatranja, jasno je da fenotipovi SMA pokrivaju spektar težine bez jasne razdvojenosti. Težina bolesti u SMA općenito je obrnuto povezana s brojem kopija SMN2, koji varira u normalnoj populaciji, i u manjoj mjeri s razinom SMN proteina.

Incidencija spinalne mišićne atrofije kreće se od 5 do 13 na 100,000 živorođenih, a frekvencija nositelja mutacija gena SMN1 koje uzrokuju bolest kreće se od 1:100 do 1:45, s izraženom međuetničkom varijabilnošću. SMA je najčešći monogeni uzrok smrtnosti dojenčadi.

Liječenje SMA uglavnom je bilo potporno, ali sada je dostupna terapija koja mijenja tijek bolesti (engl. Disease Modyfing Therapy) s nusinersenom (prvim odobrenim), risdiplamom te genskom terapijom- onasemnogenom abeparvovecom. 

Potporna terapija SMA je usmjerena na pružanje nutritivne i respiratorne potpore te uključuje prema potrebi liječenje ili sprječavanje komplikacija mišićne slabosti.

Nusinersen (Spinraza, Biogen) je prvi lijek odobren za liječenje SMA te je ubrzo po odobrenju Europske agencije za lijekove (EMA) postao dostupan i u Hrvatskoj.

Nakon njega slijedilo je odobrenje EMA-e te uvrštenje na osnovnu listu lijekova HZZO-a i risdiplama (Evrysdi, Roche) i  genske terapije- onasemnogen abeparvoveka (Zolgensma, Novartis).

O nusinersenu (Spinraza) i indikacijama u kojima bi ponudio najveću korist bolesnicima sa SMA bilo je puno rasprave u stručnim i laičkim medijima te se ovaj kratki pregled odnos na novije dostupne terapije risdiplam i onasemnogen abeparvovek.

Risdiplam (Evrysdi, Roche)

Kako je rezultat mutacije SMN1 gena smještenog na kromosomu 5 (5q) smanjena proizvodnja proteina motoričkog neurona za preživljavanje (SMN), liječenje je usmjereno poticanju proizvodnje SMN proteina.

Srodan gen (SMN2) može proizvesti nešto SMN proteina. Međutim, molekula je skraćena i nefunkcionalna pa su istraživanja usmjerena načinima proizvodnje funkcionalnijeg proteina. Jedna opcija je upotreba nusinersena, antisens oligonukleotida koji omogućuje SMN2 da proizvede potpuni SMN protein. Druga opcija je risdiplam, modifikator prekrajanja predglasničke ribonukleinske kiseline (pre-mRNA) koji također omogućuje proizvodnju potpunog proteina.

Doza risdiplama određuje se prema dobi i težini djeteta. Za razliku od nusinersena koji se primjenjuje intratekalno, risdiplam se primjenjuje kao oralna solucija jednom dnevno. Ne može se miješati s mlijekom i formulom i treba ga dati nakon hranjenja. Risdiplam može prijeći krvno-moždanu barijeru. Metabolizira ga nekoliko enzima uključujući citokrom P450 (CYP) 3A4, međutim nisu potrebna prilagođavanja doze s inhibitorima CYP3A, kao što je itrakonazol. Većina doze se izlučuje u obliku metabolita uglavnom u fecesu. Vrijeme poluživota risdiplama je otprilike 50 sati. Nisu provedene studije risdiplama kod pacijenata s renalnim ili teškim jetrenim oštećenjem.

Otvoreno ispitivanje FIREFISH evaluiralo je risdiplam u djece sa SMA s dvije kopije SMN2. Prvi dio ispitivanja utvrdio je dnevnu dozu za dojenčad od 0,2 mg/kg. Nakon četiri tjedna terapije, ova doza je udvostručila bazalnu koncentraciju SMN proteina. U drugom dijelu ispitivanja 41 dojenče (medijana dobi 5,3 mjeseca) bilo je procijenjeno nakon uzimanja risdiplama tijekom 12 mjeseci. Nakon 12 mjeseci terapije 29% (12/41) dojenčadi je moglo sjediti bez podrške najmanje pet sekundi. Približno 85% (35/41) bilo je još uvijek živo i nije zahtijevalo stalnu ventilaciju. Tri dojenčeta su umrla od respiratornih komplikacija.

Ispitivanje SUNFISH također je evaluiralo 5q SMA, ali je bilo dvostruko slijepo i uključivalo je starije bolesnike (medijana dobi 9 godina). Na temelju prvog dijela ispitivanja, doza risdiplama za djecu koja teže najmanje 20 kg bila je 5 mg dnevno. Risdiplam je dobilo 120 djece dok je 60 dobilo placebo. Učinkovitost je procijenjena korištenjem ljestvice Motor Funcion Measure za procjenu motoričke funkcije (raspon 0–96). Nakon 12 mjeseci ovaj rezultat je porastao za 1,36 bodova s prosjeka od 45,48 u djece koja su dobivala risdiplam. U placebo grupi rezultat se na istoj ljestvici (raspon 0-96) snizio za 0,19 bodova s početne vrijednosti od 47,35. Najveći napredak zapažen je kod mlađih bolesnika, a poboljšanja nisu zapažena u dobnoj skupini od 18–25 godina. Nije bilo smrtnih ishoda.

Učinak risdiplama nije ograničen samo na gen koji kodira SMN protein. Njegov učinak na druge gene može objasniti neke od njegovih nuspojava. Risdiplam je bio embriotoksičan i fetotoksičan u studijama na životinjama i može smanjiti mušku plodnost. U ispitivanju SUNFISH nuspojave koje su bile češće s risdiplamom nego s placebom uključivale su groznicu, pneumoniju, infekciju mokraćnog sustava, proljev, osip i ulkuse u ustima.

Zaključno, risdiplam poboljšava preživljenje dojenčadi u usporedbi s povijesnim kontrolama, ali njegova ukupna učinkovitost ne može se još u potpunosti procijeniti. U ispitivanju SUNFISH razlika u nekim ishodima bila je skromna u odnosu na placebo. Iako je razlika u primarnom krajnjem cilju bila statistički značajna, teško je interpretirati kliničku značajnost razlike od 1,55 na skali od 96 bodova. U ispitivanju SUNFISH kliničari su smatrali da je došlo do poboljšanja u 48% bolesnika kojima je dan risdiplam, ali i u 40% bolesnika na placebu. Iako je odobrena indikacija risdiplama liječenje 5q SMA, možda neće biti učinkovit za neke tipove bolesti. Budući da mlađi bolesnici imaju bolje ishode, rana intervencija može imati najbolje očekivane koristi. Risdiplam je odobren za primjenu u dojenčadi u dobi od dva mjeseca nadalje, a njegova uloga kod presimptomatske djece još se istražuje. Treba utvrditi hoće li se neke od nuspojava, kao što je retinalna toksičnost prijavljena u studijama na životinjama, pojaviti tijekom dugotrajne terapije. Iako je risdiplam lakši za primjenu od nusinersena, koji zahtijeva lumbalnu punkciju, uloga oba lijeka trebat će se razmotriti u kontekstu nove genske terapije za spinalnu mišićnu atrofiju.

Onasemnogen abeparvovek (Zolgensma, Novartis)

U liječenju SMA dostupna je i genska terapija onasemnogen abeparvovek, radi se o infuziji kopije gena s ciljem povećavanja koncentracije SMN proteina. Klinička studija faze I evaluirala je gensku terapiju kod 15 dojenčadi sa SMA1. Nakon jedne infuzije genetskog materijala djeci u dobi od 3–6 mjeseci, zapaženo je poboljšanje motoričke funkcije. Sva je dojenčad bila živa u dobi od 20 mjeseci i nisu zahtijevali stalnu mehaničku ventilaciju.

Onasemnogen abeparvovek je genetskim inžinjeringom proizvedena kopija ljudskog SMN gena dostavljena pomoću adenovirusnog vektora. Doza se određuje prema težini djeteta i daje se intravenoznom infuzijom tijekom jednog sata. Vektor se širi tijelom i izlučuje se u slini, urinu i fecesu. Većina se očisti unutar jednog mjeseca i ne očekuje se da virus uzrokuje infekcije.

Otvorena faza III ispitivanja u SAD-u obuhvatila je 22 djece (prosječna dob 3,7 mjeseci) sa SMA1 s bi-alelnim mutacijama SMN1 gena, s jednom ili dvije kopije SMN2 gena. Nakon jedne infuzije onasemnogena abeparvoveka, djeca su praćena do navršenih 18 mjeseci. Do te dobi, 59% djece (13/22) moglo je sjediti barem 30 sekundi i 82% (18/22) nije zahtijevalo ventilaciju. Jedno dojenče je umrlo tijekom ispitivanja.

Slično ispitivanje u Europi pratilo je liječenje 33 djece (prosječna dob 4,1 mjesec). Do 18. mjeseca života 44% (14/32) djece moglo je sjediti barem 10 sekundi i 97% (31/32) nije zahtijevalo ventilaciju. Jedno dojenče je umrlo.

Drugo otvoreno ispitivanje istraživalo je davanje onasemnogena abeparvoveka djeci za koju se očekivalo da će razviti spinalnu mišićnu atrofiju. Ova presimptomatska djeca imala su bi-alelne mutacije s dvije ili tri kopije SMN2. Liječene su prije nego što su navršila šest tjedana. Sva od 14 djece s dvije kopije SMN2 mogla su samostalno sjediti barem 30 sekundi u dobi od 18 mjeseci. Djeca s tri kopije SMN2 mogla su stajati barem tri sekunde u dobi od dvije godine, a 14 je moglo hodati.

Nuspojave na onasemnogen abeparvovec su česte. Pregled podataka o sigurnosti iz nekoliko ispitivanja identificiralo je hepatotoksičnost, trombocitopeniju i kardiovaskularne neželjene događaje kao potencijalne probleme. Stoga se uz terapiju zahtijeva praćenje jetrene funkcije, broja trombocita i koncentracije troponina. Da bi se smanjio učinak na funkciju jetre, preporučuje se terapija kortikosteroidima prije (24 sata) i poslije infuzije tijekom 30 dana. Bolesnici su također izloženi riziku od imunoloških reakcija i trombotičke mikroangiopatije. Otprilike polovica bolesnika razvija groznicu nakon liječenja.

Iako je količina dugoročnih podataka ograničena zbog rijetkosti bolesti, djeca iz faze I ispitivanja do sada su praćena tijekom pet godina. Desetero djece koja su primila terapijsku dozu onasemnogena abeparvoveka preživjela su i nisu zahtijevala stalnu ventilaciju.

Iako su ishodi za djecu koja su primila onasemnogen abeparvovec bolji od povijesnih ishoda u SMA1,2,3 i dalje ostaju značajna motorička oštećenja. Za očekivati je manju korist terapije u bolesnika s već nastalim nepovratnim oštećenjima motoričkih neurona. Iskustvo s onasemnogenom abeparvovecom podržava rano započimanje liječenje.

Zaključak

Izravne usporedbe između nusinersena, onasemnogena abeparvoveka i risdiplama nedostaju. Nusinersen se daje intratekalnom injekcijom svaka četiri mjeseca nakon početne četiri doze na dane 0, 14, 28 i 63. Onasemnogen abeparvovek se daje kao jednokratna intravenozna infuzija. Risdiplam se daje svakodnevno oralno.

U liječenju djece u dobi do 2 godine može se primijeniti genska terapija, nusinersen ili risdiplam. U starije djece te odraslih s umjernim simptomima SMA, većina stručnjaka preporučuje liječenje nusinersenom ili risdiplamom. Učinkovitost onasemnogena abeparvoveka za djecu dob ≥2 godine nije poznata. Izbor liječenja treba biti individualiziran prema dostupnosti, profilu nuspojava te vrijednostima i preferencijama bolesnika/obitelji.

Kratkoročna ispitivanja su pokazala skromnu učinkovitost ovih terapija za bolest koja, ako se ne liječi, vodi do teškog invaliditeta i smrti.

U Hrvatskoj su na osnovnoj listi lijekova dostupni nusinersen, risdiplam i onasemnogen aberparvovek. Kako se radi o ekstremno skupoj terapiji, lijekovi su uvršteni na Popis posebno skupih lijekova.


Literatura:

1. Sažetak opisa svojstava lijeka Evrysdi (risdiplam), Roche. Dostupno na: https://www.medicines.org.uk/emc/product/12582/smpc#gref Pristupljeno 17.11.2023.

2. Sažetak opisa svojstava lijeka Zolgensma (onasemnogen abeparvovek), Novartis. Dostupno na: https://www.medicines.org.uk/emc/product/11572/smpc#gref Pristupljeno 17.11.2023.

3. Sažetak opisa svojstava lijeka Spinraza (nusinersen), Biogen. Dostupno na: https://www.medicines.org.uk/emc/product/2715/smpc#gref Pristupljeno 17.11.2023.

4. Bodamer OA i sur. Spinal Muscular Atrophy. UpToDate. Ažurirano: listopad 2023.

5. Risdiplam for spinal muscular atrophy. Aus Prescr 2022; 45(4): 142–143.

6. Onasemnogene abeparvovec for spinal muscular atrophy. Aust Prescr. 2022; 45(4): 140–141.

7. HZZO. Objavljene liste lijekova. Dostupno na: https://hzzo.hr/zdravstvena-zastita/lijekovi/objavljene-liste-lijekova Pristupljeno 17.11.2023.

50 views0 comments

Comments


bottom of page