top of page
Search

Paxlovid- učinkovita terapija za rizične bolesnike s COVID-19



Iako je mrežna stranica koronavirus.hr ugašena te se epidemiološke preporuke vezane uz COVID-19 teško probijaju između svakodnevnih vijesti i blagdanskih poruka, ne možemo zanemariti činjenicu da je broj oboljelih, hospitaliziranih i umrlih zbog COVID-19 u porastu. Stoga uz uobičajene preporuke za prevenciju obolijevanja (cijepljenje, pranje ruku, ostajanje kod kuće kod simptoma virusne bolesti, maske), želimo podsjetiti na dostupnost Paxlovida, jedine učinkovite oralne terapije za COVID-19, dostupne bolesnicima putem bolničkog zdravstvenog sustava u Hrvatskoj. Pravodobnom primjenom Paxlovida možemo značajno pridonijeti smanjenju morbiditeta i mortaliteta od COVID-19 u rizičnih bolesnika. Dostupnost učinkovite terapije naglašava potrebu za testiranjem na COVID-19 u bolesnika sa simptomima, posebno starijih i vulnerabilnih. No, primjenu Paxlovida komplicira rizik od interakcija s mnogim lijekovima. U nastavku donosimo ponovno osnovne informacije o Paxlovidu, njegovim indikacijama za primjenu, interakcijama te preporučenim mjerama.

Učinkovitost i sigurnost Paxovida

Paxlovid je kombinacija inhibitora proteaze PF-07321332 (nirmatrelvir) i niske doze ritonavira. Nirmatrelvir je prvi peroralni inhibitor proteaze koji specifično blokira aktivnost SARS-CoV-2-3CL proteaze, enzima koji je potreban za replikaciju koronavirusa. Ritonavir, iako je i sam inhibitor proteaze, dodan je kao blokator enzima CYP3A4 zbog usporavanja metabolizma i produljenja poluvremena nirmaltrelvira, supstrata CYP3A4.

Preporučuje se primjena 300 mg nirmatrelvira + 100 mg ritonavira dva puta dnevno tijekom 5 dana u nehospitaliziranih bolesnika ili bolesnika koji su tijekom hospitalizacije razvili blagi do srednje teški oblik COVID-19, a rizični su za progresiju u teški oblik bolesti. Dozu treba prilagoditi kod značajnijeg oštećenja bubrežne funkcije. Lijek treba primijeniti što prije nakon postavljanja dijagnoze bolesti COVID-19 i unutar 5 dana od pojave simptoma. Preporučuje se dovršiti 5-dnevni ciklus liječenja čak i u slučaju hospitalizacije zbog razvoja teškog oblika bolesti COVID-19 nakon početka liječenja lijekom Paxlovid.

Superiornost Paxlovida prema placebu utvrđena je u registracijskoj studiji EPIC-HR u kojoj je terapija Paxlovidom dovela do redukcije apsolutnog rizika od hospitalizacije ili smrtnog ishoda za 5.8 % (0.7 % prema 6.5 %), što predstavlja relativnu redukciju rizika od 89%. Zaštitno djelovanje Paxlovida potvrđuju i istraživanja primjene lijeka u stvarnom svijetu. Tako je istraživanje Shah i suradnika temeljeno na analizi velike američke baze podataka (Cosmos) pokazalo smanjenje rizika za hospitalizaciju od 51% u općoj populaciji bolesnika od kojih su (za razliku od ispitanika u kliničkom ispitivanju) mnogi bili cijepljeni ili su preboljeli COVID-19. Nedavno je u JAMA Network Open objavljena analiza gotovo 70 000 bolesnika dijagnosticiranih s COVID-19 u Cleveland klinici između travanja 2022. i veljače 2023. godine. Studija je utvrdila da je u bolesnika koji su uzimali Paxlovid smrtnost od COVID-19 za 84% te za 77% manja u bolesnika koji su uzimali Lagevrio (molnupiravir), u odnosu na bolesnike bez terapije. Nedavno je objavljena i retrospektivna kohortna studija studija u časopisu The Lancet koja je uključila oko 28 000 bolesnika, a čiji rezultati sugeriraju redukciju hospitalizacija i smrtnosti uz primjenu nirmatrelvira/ritonavira u odnosu na kontrolnu skupinu bolesnika bez terapije.

Paxlovid se općenito dobro podnosi, a najčešće nuspojave su disgeuzija (5%) i diareja (3%).

Oprez: značajna je mogućnost interakcija Paxovida s drugim lijekovima

Nirmaltrelvir i ritonavir su supstrati enzima CYP3A. Stoga lijekovi koji induciraju enzim CYP3A mogu smanjiti koncentracije nirmaltrelvira i ritonavira u plazmi te smanjiti terapijski učinak lijeka Paxlovid. Iako je lijek Paxlovid kombinacija dvaju inhibitora proteaze, najveći rizik za interakcije nosi ritonavir koji je snažan inhibitor i induktor pojedinih enzima citokroma P450. Stoga se preporuke usmjerene kontroli rizika od interakcija temelje na poznatim preporukama za ritonavir kod liječenja kronične infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV).

Ritonavir ima visok afinitet za nekoliko izooblika citokroma P450 i može inhibirati oksidaciju sljedećim redoslijedom: CYP3A4 > CYP2D6. Ritonavir ujedno ima visok afinitet za P-glikoprotein (P-gp) i može inhibirati taj prijenosnik. Ritonavir može inducirati glukuronidaciju i oksidaciju putem enzima CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 čime povećava biotransformaciju lijekova koji se metaboliziraju tim putevima i može dovesti do smanjene sustavne izloženosti takvim lijekovima, što može smanjiti ili skratiti njihov terapijski učinak. Kako se većina lijekova koje propisujemo metabolizira putem CYP3A4 te je poznato mnogo snažnih inhibitora i induktora ovog enzima, rizik interakcija Paxlovida s uobičajenom terapijom bolesnika je značajan. S obzirom da se radi o jedinom i vrlo učinkovitom peroralnom lijeku protiv SARS-COV-2 interakcije ne bi trebale spriječiti primjenu ovog lijeka u rizičnih bolesnika. Stoga je važno da svaki propisivač bude dobro upoznat s mogućim interakcijama. U tome, osim Sažetka opisa svojstava lijeka za Paxlovid, mogu pomoći elektroničke baze interakcija lijekova koji se koriste u liječenju COVID-19 i drugih lijekova, poput COVID-19 Drug Interactions Checker: https://covid19-druginteractions.org/checker#.

Primjena Paxlovida s lijekovima male terapijske širine i značajnog farmakološkog učinka, a čiji metabolizam ovisi o CYP3A4 je kontraindicirana. Lijekovi koji su snažni induktori enzima CYP3A značajno smanjuju koncentracije Paxlovida u plazmi te mogu biti povezani s neučinkovitošću lijeka.

U Sažetku opisa svojstava lijeka za Paxlovid naveden je popis lijekova (popis nije sveobuhvatan) čija istovremena primjena s Paxlovidom se smatra kontraindiciranom. Izdvajamo najznačajnije:

  • Analgetici: petidin, piroksikam

  • Lijek protiv angine pektoris: ranolazin

  • Lijekovi protiv raka: neratinib, venetoklaks

  • Antiaritmici: amiodaron, dronedaron, flekainid, propafenon, kinidin

  • Antibiotici: fusidinska kiselina, rifampicin

  • Antikonvulzivi: karbamazepin, fenobarbiton, fenitoin

  • Antikoagulansi: rivaroksaban (kontraindiciran), apiksaban, edoksaban, dabigatran

  • Lijek za liječenje gihta: kolhicin

  • Antihistaminici: terfenadin

  • Antipsihotici/ neuroleptici: lurasidon, pimozid, klozapin, kvetiapin

  • Biljni pripravci: gospina trava (Hypericum perforatum)

  • Hipolipemici: o Inhibitori HMG-CoA reduktaze: lovastatin, simvastatin

  • Inhibitori enzima fosfodiesteraze (PDE5): sildenafil, vardenafil

  • Sedativi/hipnotici: diazepam, flurazepam, oralni midazolam i triazolam

Interakcije Paxlovida s oralnim antikoagulansima

Oralni antikoagulansi su lijekovi uz koje se kod istodobne primjene s Paxlovidom mogu očekivati klinički značajne nuspojave budući da su svi oralni antikoagulansi supstrati P-glikoproteina, a neki i CYP3A4 (rivaroksaban i apiksaban). Na temelju dostupnih podataka te PK/PD modeliranja procijenjene su promjene ekspozicije oralnim antikoagulansima uz primjenu Paxlovida. Smjernice stručnih društava i ciljnih radnih grupa smatraju primjenu rivaroksabana (Xarelto) i Paxlovida kontraindiciranom, dok se uz istodobnu primjenu Paxlovida preporučuje smanjenje doze edoksabana (Roteas, Lixiana), apiksabana (Eliquis) i dabigatrana (Pradaxa). Alternativa oralnim antikoagulansima je u nekim indikacijama (venska ili arterijska tromboembolija) niskomolekularni heparin za vrijeme primjene Paxovida. Niskomolekularni heparini nemaju značajne interakcije s Paxlovidom. Ne očekuju se značajnije interakcije Paxlovida i varfarina, no preporučuje se pažljivije praćenje PV-INR tijekom istodobne primjene.

Paxovid + Xarelto (rivaroksaban): kontraindicirano!

  • kontraindicirana je istodobna primjena

  • ako bolesnik ispunjava kriterije, primijeniti remdesivir

  • ako je indikacija za Xarelto fibrilacija atrija ± biološki zalistak, ukinuti rivaroksaban te započeti edoksaban 30 mg/dan

  • ako je indikacija za Xarelto venska ili arterijska tromboembolija, primijeniti niskomolekularni heparin ili acetilsalicilnu kiselinu tijekom liječenja Paxlovidom

Paxlovid + edoksaban (Roteas, Lixiana), apiksaban (Eliquis), dabigatran (Pradaxa): smanjiti dozu!

  • istodobna primjena zahtijeva prilagodbu doze

  • ako bolesnik ispunjava kriterije, primijeniti remdesivir

  • ako je bolesnik na reduciranoj dozi, edoksaban ≤30 mg, apiksaban 2x2.5 mg, dabigatran 2x110 mg, nastaviti terapiju bez promjene doze

  • ako je bolesnik na punoj dozi, edoksaban 60 mg, apiksaban 2x5 mg, dabigatran 2x150 mg, preporučuje se redukcija doze na edoksaban ≤30 mg, apiksaban 2x2.5 mg, dabigatran 2x110 mg (indikacija fibrilacija atrija ± biološki zalistak)

  • ako je indikacija za oralni antikoagulans venska ili arterijska tromboembolija, alternativno se može primijeniti niskomolekularni heparin ili acetilsalicilnu kiselinu tijekom liječenja Paxlovidom

Osim preporuka za izmjenu lijeka ili redukciju doze oralnog antikoagulansa, potrebno je voditi računa i preporukama o vremenu početka terapije Paxlovidom u odnosu na ukidanje oralnog antikoagulansa/izmjenu doze antikoagulansa te vremenu ponovnog uvođenja antikoagulansa/uvođenja pune doze ankoagulansa. Ove se preporuke temelje na podatcima o farmakokinetici lijekova, očekivanom trajanju terapijskog učinka i potencijala za interakciju.

Preporuke za sigurnu primjenu Paxlovida uz primjenu antikoagulantne terapije izdala su mnoga stručna društva poput IDSA, BILH. Hrvatske smjernice (verzija 10, od 17.listopada 2023.) dostupne su OVDJE.

Ključne točke

  • Paxlovid je najučinkovitija oralna terapija protiv COVID-19 koja značajno smanjuje rizik za teži oblik bolesti u rizičnih bolesnika.

  • Paxlovid treba primijeniti što prije, idealno unutar 3 dana od prve pojave simptoma, a svakako unutar 5 dana.

  • Paxlovid bi trebao biti prvenstveno namijenjen liječenju rizičnih COVID-19 pozitivnih osoba posebno onih koje zbog opravdanih razloga nisu cijepljene ili im cjepivo nije dostupno te bolesnika u kojih se očekuje manja učinkovitost cjepiva (npr. imunokompromitirani, značajno razdoblje od primjene zadnje doze cjepiva).

  • Ako se liječnik odluči za propisivanje Paxlovida, prije propisivanja i tijekom terapije treba provjeriti ulazi li Paxlovid u značajne interakcije s kroničnom terapijom bolesnika te poduzeti prema potrebi odgovarajuće mjere. Rizik za interakcije ne treba spriječiti propisivanje bolesnicima s rizikom za teži oblik bolesti COVID-19.

  • U malog broja bolesnika zabilježen je povrat blažih simptoma bolesti 2-8 dana nakon završetka terapije Paxlovidom, no navedeno nije jasno povezano s primjenom Paxlovida (rebound effect) s obzirom da je povrat bolesti zabilježen kao prirodni tijek COVID-19 u nekih bolesnika. Povrat simptoma bolesti također ne označava rezistenciju na liječenje.


Literatura:

1. Paxlovid (PF-07321332/ritonavir) 150 mg + 100 mg filmom obložene tablete. Sažetak opisa svojstava lijeka, 28.1.2022. Pfizer Europe MA EEIG. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/paxlovid-epar-product-information_hr.pdf Pristupljeno 28.1.2022.

2. Pfizer Announces Additional Phase 2/3 Study Results Confirming Robust Efficacy of Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate in Reducing Risk of Hospitalization or Death, 14.12.2021. Pristupljeno 25.2.2022.

3. NIH COVID-19 Treatment Gudielines. Ritonavir-Boosted Nirmatrelvir (Paxlovid). https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapies/antiviral-therapy/ritonavir-boosted-nirmatrelvir--paxlovid-/ Pristupljeno 20.12.2023.

4. Pharmaca, Blog. Lagevrio vs. Paxlovid: Što očekujemo od novih oralnih antivirusnih lijekova protiv COVID-19? 11.11.2021. https://www.e-pharmaca.com/post/lagevrio-vs-paxlovid-%C5%A1to-o%C4%8Dekujemo-od-novih-oralnih-antivirusnih-lijekova-protiv-covid-19 Pristupljeno 15.12.2023.

5. Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, et al.; EPIC-HR Investigators. Oral nirmatrelvir for high-risk, nonhospitalized adults with Covid-19. N Engl J Med 2022;386:1397–408. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2118542

6. Shah MM, Joyce B, Plumb ID, et al. Paxlovid Associated with Decreased Hospitalization Rate Among Adults with COVID-19 — United States, April–September 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022;71:1531–1537. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7148e2.

7. Ontario COVID-19 Drugs and Biologics Clinical Practice Guidelines Working Group, University of Waterloo School of Pharmacy. Paxlovid for a patient on a DOAC. Ontario COVID-19 Science Advisory Table. 2022;3(61). https://doi.org/10.47326/ocsat.2022.03.61.2.0

8. Yale Medicine. 13 Things To Know About Paxlovid, the Latest COVID-19 Pill. https://www.yalemedicine.org/news/13-things-to-know-paxlovid-covid-19 Pristupljeno 20.12.2023.

9. Lin D, Abi Fadel F, Huang S, i sur. Nirmatrelvir or Molnupiravir Use and Severe Outcomes From Omicron Infections. JAMA Netw Open. 2023;6(9):e2335077. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.35077

10. Aggarwal NR, Molina KC, Beaty LE, i sur. Real-world use of nirmatrelvir-ritonavir in outpatients with COVID-19 during the era of omicron variants including BA.4 and BA.5 in Colorado, USA: a retrospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2023 Jun;23(6):696-705. doi: 10.1016/S1473-3099(23)00011-7.

52 views0 comments
bottom of page