Tirzepatid nasuprot dulaglutidu u sekundarnoj kardiovaskularnoj prevenciji: što nam donosi studija SURPASS-CVOT?

Uvod

Inkretinske terapije, osobito agonisti receptora glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1), zauzimaju središnje mjesto u suvremenom liječenju šećerne bolesti tipa 2, osobito u bolesnika s visokim kardiovaskularnim rizikom. Njihova sposobnost smanjenja velikih neželjenih kardiovaskularnih događaja (MACE, od engl. Major Adverse Cardiovascular Events) potvrđena je u više velikih randomiziranih ispitivanja te su uključeni u međunarodne smjernice.

Tirzepatid je prva terapija s dvostrukim agonističkim djelovanjem na GLP-1 i GIP (inzulotropni peptid ovisan o glukozi), s dokazanim superiornim metaboličkim učincima u odnosu na selektivne GLP-1 agoniste. Međutim, do ovog istraživanja nije bilo jasno jesu li ti izraženiji metabolički učinci praćeni i dodatnom kardiovaskularnom koristi. Cilj studije SURPASS-CVOT bio je procijeniti kardiovaskularnu sigurnost i učinkovitost tirzepatida u usporedbi s dulaglutidom, GLP-1 agonistom s već dokazanom kardioprotektivnom ulogom.

Dizajn i populacija u kliničkom ispitivanju SURPASS-CVOT

SURPASS-CVOT je bilo multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje s aktivnom kontrolom, provedeno u 30 zemalja. Uključeno je više od 13 000 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, indeksom tjelesne mase ≥25 kg/m² i dokazanom aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću (koronarna, cerebrovaskularna ili periferna arterijska bolest). Ispitanici su u omjeru 1:1 bili randomizirani da primaju jedanput tjedno supkutano tirzepatid (titracija do 15 mg) ili dulaglutid (1,5 mg). Primarni ishod bio je vrijeme do prvog velikog kardiovaskularnog događaja; kompozitni ishod: smrt od kardiovaskularnih uzroka, infarkt miokarda ili moždani udar (MACE).

Glavni rezultati – kardiovaskularni ishodi

Tijekom medijana praćenja od 4 godine tirzepatid je bio neinferioran u odnosu na dulaglutid za primarni kompozitni kardiovaskularni ishod (tirzepatid 12,1% vs dulagutid 13,1%, apsolutna redukcija rizika-ARR= 0,9%). Nije postignuta statistička superiornost tirzepatida u odnosu na dulaglutid u smanjenju MACE-a.

Razlika u ARR između tirzepatida i dulaglutida u komponentama primarnog ishoda bila je sljedeća: smrt od kardiovaskularnog rizika- ARR=0,6%, infarkt miokarda- ARR= 0,7%, moždani udar- ARR=0,3%.

Sekundarne analize pokazale su manju učestalost događaja prema proširenoj definiciji MACE (smrt od kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda, moždani udar ili revaskularizacija) u bolesnika na tirzepatidu- ARR 2,0%, nižu ukupnu smrtnost (od bilo kojeg uzroka)- ARR= 1,6% i nižu smrtnost od nekardiovaskularnih uzroka- ARR= 1,0%.

Mora se napomenuti da su analize pojedinih komponenti primarnog ishoda i sekundarne analize eksploratorne te zahtijevaju dodatnu provjeru, a ne mogu biti interpretirane kao zaključak kliničkog istraživanja.

Rezultati studije SURPASS-CVOT potvrđuju da dodatna GIP komponenta djelovanja ima povoljne kardiovaskularne učinke, iako prema rezultatima ovog ispitivanja, ne dovodi nužno do dodatnog smanjenja MACE-a u odnosu na već dokazano učinkovit GLP-1 agonista.

Metabolički učinci i učinak na bubrežnu funkciju

Tirzepatid je pokazao jasnu metaboličku prednost u odnosu na dulaglutid: značajno veće sniženje HbA1c (smanjenje na 6,73% vs 7,51%), značajno veći relativni gubitak tjelesne mase (11,6% vs 4,8%), izraženije sniženje triglicerida (24,2% vs 10,2%), sporiji pad procijenjene glomerularne filtracije u bolesnika s visokorizičnom kroničnom bubrežnom bolešću (−5,72 ml/min/1,73 m² vs −8,90 ml/min/1,73 m² . Učinak na LDL-kolesterol bio je usporediv između skupina.

Sigurnost

Ukupna učestalost ozbiljnih nuspojava bila je slična u obje skupine. Gastrointestinalne nuspojave (mučnina, proljev) bile su češće uz tirzepatid u odnosu na dulaglutid (42,5% vs 35,9%), što je u skladu s njegovim snažnijim inkretinskim učinkom. Teška hipoglikemija bila je rijetka (0,7%) i jednako zastupljena u obje skupine. Akutni pankreatitis i maligne bolesti štitnjače bili su rijetki, bez jasnog signala povećanog rizika, ali zahtijevaju daljnje praćenje.

Značenje za kliničku praksu

Apsolutne razlike u ishodima su relativno male, što je očekivano jer se tirzepatid uspoređuje s lijekom koji već dokazano smanjuje kardiovaskularni rizik.

Upravo zbog toga, ARR u ovoj studiji predstavlja “inkrementalni” dobitak, a ne puni terapijski učinak inkretinske terapije.

U stvarnoj praksi, najveća dodana vrijednost tirzepatida proizlazi iz kombinacije kardiovaskularne sigurnosti, snažnog učinka na redukciju tjelesne mase i HbA1c te potencijalnog utjecaja na ukupnu smrtnost.

Tirzepatid se može smatrati sigurnom i učinkovitom opcijom u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i postojećom aterosklerotskom bolešću.

Izbor između tirzepatida i GLP-1 agonista s dokazanom kardiovaskularnom koristi treba se temeljiti na:

• ciljevima liječenja (kontrola glikemije, redukcija tjelesne mase)

• komorbiditetima (kronična bubrežna bolest, debljina)

• podnošljivosti terapije

Kod bolesnika kod kojih je redukcija tjelesne mase i HbA1c primarni cilj, tirzepatid može imati kliničku prednost.

Ograničenja kliničkog ispitivanja SURPASS-CVOT

Ograničenja ovog istraživanja su: izostanak placebo skupine, ograničena reprezentativnost populacije (većina ispitanika bila je bijele rase i muškog spola, što zahtijeva oprez pri generalizaciji rezultata na širu populaciju), ograničenost primjene rezultata samo u sekundarnoj prevenciji (bolesnici sa šećernom bolesti tip 2 i visokim kardiovaskularnim rizikom) te nemogućnost procjene utjecaja razlika u dodatnoj terapiji (npr. SGLT2 inhibitori), na ishode kliničkog ispitivanja.

Zaključak

Rezultati kliničkog ispitivanja SURPASS-CVOT pokazuju da tirzepatid ima kardiovaskularno protektivno djelovanje usporedivo s dulaglutidom u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću. Iako nije pokazao superiornost u smanjenju velikih kardiovaskularnih događaja u odnosu na dulaglutid, njegov učinak na smanjenje tjelesne mase, poboljšanje glikemije i renoprotektivno djelovanje ga čine važnom alternativom GLP-1 agonistima u kliničkoj praksi.

Literatura: prilagođeno iz: Nicholls SJ, i sur; SURPASS-CVOT Investigators. Cardiovascular Outcomes with Tirzepatide versus Dulaglutide in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2025 Dec 18;393(24):2409-2420. doi: 10.1056/NEJMoa2505928. PMID: 41406444.