UVOD
Kronična bubrežna bolest (KBB) globalni je javnozdravstveni problem i predstavlja značajan izazov zdravstvenim sustavima s obzirom na činjenicu da zahvaća oko 10% populacije. KBB je usko povezana s povišenim rizikom za kardiovaskularnu bolest i 16. je uzrok smrti globalno. Istraživanja pokazuju da se povećani kardiovaskularni rizik može objasniti učestalijom prisutnošću drugih čimbenika rizika u ovih bolesnika kao što su hipertenzija, dijabetes i metabolički sindrom. Arterijska hipertenzija i dijabetes su najčešći uzroci kronične bubrežne bolesti (1).
Postoji 5 stadija KBB-a ovisno o stupnju oštećenja ekskrecijske funkcije bubrega, odnosno smanjenju glomerularne filtracije (GFR) (Tablica 1). Rizik od razvoja fibrilacije atrija (FA) i akutnog koronarnog sindroma je dvostruko veći u bolesnika s GFR manjom od 60mL/min/1.73m2 u odnosu na opću populaciju (2).
Tablica 1. Klasifikacija kronične bubrežne bolesti.
STADIJ GFR (mL/min/1.73 m2) Bubrežna funkcija
G1 ≥90 normalna
G2 60-89 blago smanjena
G3a 45-59 blago do srednje smanjena
G3b 30-44 srednje do značajno smanjena
G4 15-29 značajno smanjena
G5 ≤15 bubrežno zatajenje
S obzirom na patofiziološku kompleksnost kronične bubrežne bolesti te paradoksalnu sklonost razvoju kako tromboembolijskih tako i hemoragijskih događaja, primjena antikoagulante terapije u ovih bolesnika predstavlja veliki izazov. Povišeni rizik za tromboemboliju objašnjava se narušenim hemostatskim mehanizmima. A povišen rizik za krvarenja, posebno iz gastrointestinalnog trakta, pripisuje se narušenim patofiziološkim mehanizmima uključujući oštećenje normalne funkcije trombocita zbog uremijskih toksina, abnormalnom metabolizmu arahidonske kiseline u trombocitima, povišenom potrebom za invazivnim procedurama, i drugim čimbenicima.
Bolesnike s KBB-om liječimo istim antikoagulansima kao i ostatak populacije. Oralne antikoagulanse dijelimo na: VKA (vitamin K antagoniste) – varfarin te DOAK-e (direktne oralne antikoagulanse).
Prednosti varfarina kao izbora antikoagulansa u KBB
Varfarin je najčešće korišteni oralni antikoagulansi njegova primjena nije uvjetovana stupnjem oštećenja bubrežne funkcije.
Iakosmjernice za liječenje fibrilacije atrija i venske tromboze ne preporučuju prilagodbu doze u bolesnika s KBB-om kod započimanja liječenja, klinička istraživanja pokazala su povećan rizik od hemoragijskih događanja, posebice unutar prvih 30 – 90 dana od uvođenja varfarina(3).Mala terapijska širina i visoka individualna varijabilnost često dovode do hipersaturacije varfarinom u bolesnika s KBB-om. Dodatno, učinkovitost antikoagulacije varfarinom ovisi o potencijalnim interakcijama s lijekovima i hranom, volemiji te suradljivosti bolesnika u uzimanju lijeka i kontrolama koagulacijskih parametara(4).Bolesnici sa značajno oštećenom bubrežnom funkcijom trebaju u prosjeku manje doze varfarina za održavanje INR u terapijskom intervalu, imaju veći rizik za krvarenje te je u njih zabilježeno dulje vrijeme potrebno za korekciju vrijednosti INR. Stoga se preporučuje smanjiti dozu varfarina za 10% u bolesnika s GFR između 30 – 59 mL/min/1.73m2 te za 19% u onih s GFR manjom od 30 mL/min/1.73m2, u svrhu održavanja željene vrijednosti INR (5).
Sigurnost i učinkovitost DOAK-a u bolesnika s KBB
Ovisno o stadiju KBB potrebno je prilagoditi dozu DOAK-a. Prilagodba doze temelji se na preporukama proizvođača lijeka te dostupnim kliničkim ispitivanjima farmakokinetike u bolesnika s različitim stupnjem ođtećenja bubrežne funkcije(1).
Od dostupnih DOAK-a prema Američkoj upravi za lijekove (FDA, od engl. Food and Drug Administration) jedino je dopuštena primjena apiksabana u terminalnom stadiju KBB-a (GFR < 15mL/min/1.73m2) u bolesnika ovisnih ili neovisnih o hemodijalizi. (3) Prema Sažetku opisa svojstava lijeka odobrenom od Europske agencije za lijekove (time i Hrvatske agencije za lijekove i medicinske proizvode) za apiksaban (Eliquis), primjena apiksabana se ne preporučuje u bolesnika s klirensom kreatinina < 15mL/min ili u bolesnika na hemodijalizi. Rivaroksaban i edoksaban se također ne preporučuju u bolesnika s klirensom kreatinina <15 ml/min. Dabigatran se ne preporučuje u bolesnika s klirensom kreatinina <30 ml/min.
Primjena antikoagulansa u bolesnika s KBB i FA
Fibrilacija atrija (FA) učestalija je u bolesnika s KBB u odnosu na opću populaciju; prevalencija FA je 8-35% u bolesnika na kroničnoj hemodijalizi.
Pristup bolesnicima s FA i glomerularnom filtracijom ≥ 30 ml/min/1.73m2 sličan je općoj populaciji bolesnika s FA. U bolesnika s GFR između 15 i 29 ml/min/1.73m2 uvođenje antikoagulantne terapije ovisi o procijenjenom riziku za krvarenje. Nedovoljno je podataka za smjernice o primjeni antikoagulantne terapije za bolesnike s FA i GFR<15 ml/min/1.73m2. Stoga odluku za ove bolesnike treba temeljiti na individualnoj procjeni rizika i koristi za svakog bolesnika. Upitna je korisnost antikoagulantne terapije u vrlo krhkih bolesnika, bolesnika s anamnezom velikih ili rekurentnih krvarenja te bolesnika s nekontroliranom arterijskom hipertenzijom.
Ukoliko se u bolesnika sa stadijem 4 ili 5 bubrežne insuficijencije kao antikoagulansi propisuju DOAK-i, tada većina autora preporučuje izabrati apiksaban jer mu je farmakokinetika manje ovisna o bubrežnoj funkciji u odnosu na ostale DOAK-e. Ova se preporuka temelji na većem kliničkom iskustvu s apiksabanom u ovih bolesnika te dostupnim rezultatima opservacijskih studija.
Antikoagulantna terapija u bolesnika s FA na kroničnoj hemodijalizi
S obzirom na heparinizaciju tijekom kroničnog programa hemodijalize, postavlja se pitanje korisnosti, odnosno štetnosti primjene oralnih antikoagulansa u bolesnika na hemodijalizi. Recentna meta-analiza koja je uključila 15 kliničkih studija s ukupno više od 45 000 uključenih bolesnika koje su uspoređivale ishode u bolesnika na hemodijalizi s FA na varfarinu nasuprot bolesnicima bez varfarina, nije našla razlike u riziku od ishemijskog moždanog udara, smrti ili velikih krvarenja, no našla je viši rizik za hemoragijski moždani udar u bolesnika na varfarinu u odnosu na bolesnike koji nisu antikoagulirani (6).
Meta-analiza koja je uključila 16 opservacijskih studija nije pokazala povezanost oralne antikoagulantne terapije (varfarin, dabigatran, rivaroksaban, apiksaban) sa redukcijom rizika za tromboemboliju u bolesnika s FA na dugotrajnoj hemodijalizi. U ovih bolesnika su varfarin, dabigatran i rivaroksaban bili povezani sa značajno većim rizikom od krvarenja u usporedbi s apiksabanom i odsustvom antikoagulantne terapije (7).
Zaključno, točan omjer rizika i koristi od oralne antikoagulantne terapije, posebno DOAK-a, u bolesnika s FA na kroničnoj hemodijalizi nije moguće utvrditi zbog nedostatka podataka iz randomiziranih kliničkih ispitivanja. Potrebna je individualna procjena rizika, a propisivanje oralnih antikoagulansa može se razmotriti u bolesnika sa značajnim rizikom za ishemijski moždani udar prema ocjenskoj ljestvici CHA2DS2-VASc.
Zaključak
Iako je odgovor na terapiju varfarinom ponekad nepredvidljiv, glavna prednost mu je mogućnost primjene u svim stadijima KBB-a. Prema dosadašnjim istraživanjima, terapija DOAK-ima ima prednost u stadijima 1-3 KBB-a, a u stadiju 4 izbor između DOAK-a i varfarinatreba se temeljiti na poznavanju farmakokinetičkih osobina lijeka te individualnih osobina bolesnika. Ako je antikoagulantna terapija indicirana, varfarin za sada ostaje lijek izbora za bolesnike u završnom 5. stadiju KBB-a, kako u bolesnika na hemodijalizi tako i onih koji nisu na hemodijalizi, zbog nedostatnih podataka o sigurnosti i učinkovitosti DOAK u ovoj skupini bolesnika.
Više o ovoj temi pročitajte u sljedećem broju Pharmaca 3-2021.
LITERATURA: 1. Aursulesei V, Costache II. Clinical cardiology. 2019; 42:774-782. 2. Said S, Hernandez GT. J Nephropathol. 2014;3(3):99-104. 3. Potpara TS, Ferro CJ, Lip GYH. Nat Rev. 2018;14:337-351. 4. Jain N, Reilly RF. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14(2):278-287. 5. Limdi NA, i sur. Am J Kidney Dis. 2015;65:701-709. 6. Randhawa MS, i sur. JAMA Netw Open. 2020;3(4):e202175. 7. Kuno T, i sur. J Am Coll Cardiol. 2020 Jan;75(3):273-285.