Antitrombotska i hipolipemijska terapija nakon revaskularizacije donjih ekstremiteta: što nam govore ažurirane smjernice?

Revaskularizacija donjeg ekstremiteta važan je korak u liječenju periferne arterijske bolesti, ali ne uklanja rizik od budućih kardiovaskularnih komplikacija. Odgovarajuća antitrombotska terapija i intenzivno snižavanje LDL-kolesterola ključne su sastavnice dugoročne sekundarne prevencije.

Revaskularizacija nije kraj liječenja

Periferna arterijska bolest (PAB) donjih ekstremiteta jedna je od kliničkih manifestacija sistemske ateroskleroze. No, ovi bolesnici imaju i znatno povećan rizik od infarkta miokarda, moždanog udara i kardiovaskularne smrti.

Endovaskularna ili kirurška revaskularizacija može poboljšati perfuziju ekstremiteta, ublažiti simptome i smanjiti neposrednu opasnost od gubitka ekstremiteta. Međutim, samim zahvatom ne uklanja se osnovna aterosklerotska bolest niti rizik od novih aterotrombotskih događaja.

U procjeni dugoročnih ishoda razlikujemo dvije skupine komplikacija:

• Veliki štetni kardiovaskularni događaji (MACE, engl. major adverse cardiovascular events) obuhvaćaju kardiovaskularnu smrt, infarkt miokarda i ishemijski moždani udar.

• Veliki štetni događaji na ekstremitetu (MALE, engl. major adverse limb events) uključuju akutnu ishemiju ekstremiteta i veliku amputaciju, a ovisno o definiciji primijenjenoj u istraživanju mogu obuhvaćati i hitnu revaskularizaciju.

Koliko je taj rezidualni rizik značajan pokazalo je randomizirano ispitivanje VOYAGER-PAD. U bolesnika koji su nakon revaskularizacije primali acetilsalicilnu kiselinu (ASK) uz placebo, trogodišnja procjena rizika primarnog kompozitnog ishoda, koji je uključivao kardiovaskularne i ishemijske događaje na ekstremitetu, iznosila je gotovo 20 %.

Stoga je cilj liječenja nakon revaskularizacije mnogo širi od održavanja prohodnosti arterije te treba obuhvatiti dugoročno smanjenje rizika od kardiovaskularnih događaja, ponovne ishemije i amputacije.

Antitrombotska terapija: koji pristup odabrati?

U sekundarnoj prevenciji periferne arterijske bolesti primjenjuje se nekoliko antitrombotskih strategija koje se razlikuju prema mehanizmu djelovanja, dokazanoj učinkovitosti i trajanju liječenja.

• Monoterapija antiagregacijskim lijekom (SAPT, engl. single antiplatelet therapy) podrazumijeva primjenu jednog antitrombocitnog lijeka, najčešće acetilsalicilne kiseline (ASK) u dozi od 75 do 100 mg na dan ili klopidogrela u dozi od 75 mg na dan. SAPT ostaje važna terapijska mogućnost, osobito u bolesnika u kojih intenzivnija antitrombotska terapija nije primjerena.

• Dvojna antiagregacijska terapija (DAPT, engl. dual antiplatelet therapy), najčešće kombinacija ASK i klopidogrela, može se primjenjivati tijekom ograničenog razdoblja nakon endovaskularnog zahvata. Njezina je uloga prvenstveno povezana s ranom prevencijom trombotskih komplikacija nakon intervencije.

• Dvojna inhibicija trombocitnog i koagulacijskog puta (DPI, engl. dual pathway inhibition) temelji se na kombinaciji ASK u dozi od 75 do 100 mg na dan i rivaroksabana u dozi od 2,5 mg dvaput na dan. Ovakva strategija omogućuje istodobno djelovanje na dva važna mehanizma nastanka tromboze te ima izravne dokaze o utjecaju na smanjenje kardiovaskularnih i ishemijskih događaja nakon revaskularizacije.

Za razliku od vremenski ograničenog DAPT-a, dvojna inhibicija može biti dio dugoročne sekundarne prevencije u bolesnika u kojih očekivana korist nadmašuje rizik krvarenja.

Važno je naglasiti da se rivaroksaban u dozi od 2,5 mg dvaput na dan primjenjuje u okviru ove specifične vaskularne strategije. Ta doza nije odgovarajuća zamjena za terapijske doze antikoagulansa koje se primjenjuju, primjerice, u fibrilaciji atrija ili liječenju venske tromboembolije.

VOYAGER-PAD: dokazi iz randomiziranog kontroliranog kliničkog ispitivanja u prilog kombinaciji rivaroksabana i ASK-a

Jedno od najvažnijih istraživanja koje je promijenilo pristup antitrombotskom liječenju nakon periferne revaskularizacije jest VOYAGER-PAD, objavljen 2020. godine u časopisu New England Journal of Medicine.

U istraživanje su bila uključena 6564 bolesnika unutar deset dana nakon uspješne endovaskularne ili kirurške revaskularizacije donjeg ekstremiteta. Uspoređivana je primjena rivaroksabana u dozi od 2,5 mg dvaput na dan uz ASK s primjenom ASK uz placebo.

Trogodišnja procjena incidencije primarnog kompozitnog ishoda, koji je uključivao akutnu ishemiju ekstremiteta, veliku amputaciju vaskularnog uzroka, infarkt miokarda, ishemijski moždani udar ili kardiovaskularnu smrt, iznosila je 17,3 % u skupini s rivaroksabanom i ASK-om, prema 19,9 % u kontrolnoj skupini. To odgovara omjeru hazarda (HR) od 0,85, odnosno relativnom smanjenju hazarda od približno 15 %.

Posebno je važan bio učinak na akutnu ishemiju ekstremiteta, čija je trogodišnja procijenjena incidencija iznosila 5,2 % u odnosu na 7,8 % (HR 0,67).

Međutim, korist liječenja potrebno je promatrati zajedno s rizikom krvarenja. Velika krvarenja prema kriterijima TIMI bila su numerički češća uz rivaroksaban, ali razlika nije dosegnula statističku značajnost. Prema kriterijima Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu (ISTH), velika krvarenja bila su statistički značajno češća: 5,94 % prema 4,06 %.

Nije utvrđeno statistički značajno povećanje fatalnih ni intrakranijskih krvarenja, no takav nalaz ne isključuje mogućnost povećanog rizika od tih rijetkih komplikacija.

Rezultati VOYAGER-PAD-a potvrđuju da kombinacija niskodoznog rivaroksabana i ASK-a može smanjiti rizik važnih kardiovaskularnih i ishemijskih komplikacija nakon revaskularizacije. Istodobno naglašavaju potrebu za individualnom procjenom rizika krvarenja.

Koliko dugo primjenjivati dvojnu antiagregacijsku terapiju?

Nakon endovaskularne revaskularizacije DAPT se često primjenjuje tijekom ranog razdoblja nakon zahvata, osobito nakon implantacije stenta. Međutim, dokazi koji podupiru njezinu primjenu u perifernoj arterijskoj bolesti manje su opsežni nego u koronarnoj bolesti.

Prema smjernicama Europskog kardiološkog društva (ESC) iz 2024. godine, dvojna antiagregacijska terapija nakon endovaskularnog liječenja uobičajeno se razmatra tijekom jednog do tri mjeseca. Smjernice Europskog društva za vaskularnu kirurgiju (ESVS) iz 2023. te američke ACC/AHA smjernice iz 2024. dopuštaju trajanje od jednog do šest mjeseci u odgovarajuće odabranih bolesnika.

Važno je razlikovati kratkotrajnu antiagregacijsku terapiju povezanu sa zahvatom od dugoročne sekundarne prevencije. DAPT nije obvezan preduvjet za početak primjene ASK-a i rivaroksabana, a ove dvije strategije nisu izravno uspoređene u odgovarajućem randomiziranom ispitivanju.

Posebnu pozornost zahtijeva istodobna primjena ASK-a, klopidogrela i rivaroksabana. Analiza istraživanja VOYAGER-PAD pokazala je signal povećanog rizika velikih krvarenja prema kriterijima ISTH uz primjenu klopidogrela dulju od 30 dana. Budući da trajanje primjene klopidogrela nije bilo randomizirano, taj nalaz ne dokazuje postojanje precizne vremenske granice sigurnosti.

Ipak, ESVS smjernice preporučuju da se klopidogrel, ako se iznimno dodaje kombinaciji ASK-a i rivaroksabana, ne primjenjuje dulje od 30 dana.

Ključno praktično načelo jest da svaka kombinirana antitrombotska terapija mora imati jasno definiranu indikaciju i planirano trajanje.

Nakon kirurške revaskularizacije također je dugoročna strategija prevencije primjena kombinacije ASK i rivaroksabana. Dodatne odluke mogu ovisiti o vrsti premosnice i upotrijebljenog presatka. Primjerice, u odabranih bolesnika s venskom premosnicom može se razmotriti antagonist vitamina K radi održavanja njezine prohodnosti, dok kod protetskih presadaka postoje posebne preporuke za antiagregacijsku terapiju koja se može razmotriti kao početna strategija. Te terapijske mogućnosti ne treba automatski kombinirati.

Što ako bolesnik već prima antikoagulantnu terapiju?

Posebna pozornost potrebna je u bolesnika koji već imaju neovisnu indikaciju za terapijsku antikoagulaciju, primjerice zbog fibrilacije atrija, venske tromboembolije ili mehaničkog srčanog zaliska.

U takvih bolesnika potrebno je nastaviti antikoagulantnu terapiju u odgovarajućoj terapijskoj dozi, uzimajući u obzir osnovnu indikaciju, bubrežnu funkciju i karakteristike odabranog lijeka. Bolesnici s mehaničkim srčanim zaliscima zahtijevaju liječenje antagonistom vitamina K.

Dodatak antiagregacijskog lijeka nakon periferne revaskularizacije može se razmotriti u odabranih bolesnika, osobito kada postoji jasna indikacija povezana sa zahvatom i prihvatljiv rizik krvarenja. Međutim, rutinsko dugotrajno kombiniranje terapijskog antikoagulansa s antiagregacijskim lijekom povećava rizik krvarenja i u pravilu ga treba izbjegavati bez dodatnog opravdanja.

Jednako tako, u bolesnika s perifernom arterijskom bolešću koji nemaju zasebnu indikaciju za punu antikoagulaciju, terapijske doze oralnih antikoagulansa ne smiju se uvoditi samo radi prevencije kardiovaskularnih događaja ili komplikacija na ekstremitetu.

Intenzivno snižavanje LDL-kolesterola: drugi temelj sekundarne prevencije

Antitrombotska terapija samo je jedan dio sveobuhvatnog liječenja periferne arterijske bolesti. Jednako važnu ulogu ima intenzivna hipolipemijska terapija.

Bolesnici sa simptomatskom perifernom arterijskom bolešću prema europskim smjernicama pripadaju kategoriji vrlo visokog kardiovaskularnog rizika, neovisno o tome jesu li prethodno preboljeli infarkt miokarda ili moždani udar.

Preporučeni terapijski cilj jest LDL-kolesterol niži od 1,4 mmol/L (55 mg/dL), uz smanjenje od najmanje 50 % u odnosu na početnu vrijednost.

Ovaj cilj potvrđuju ESC smjernice za periferne arterijske bolesti iz 2024. godine te ažurirane ESC/EAS smjernice za liječenje dislipidemija iz 2025. godine.

Američke ACC/AHA smjernice iz 2026. također preporučuju cilj LDL-kolesterola niži od 1,4 mmol/L za bolesnike s aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću vrlo visokog rizika. Američka definicija te kategorije razlikuje se od europske jer uključuje dodatne kliničke kriterije.

Za europsku kliničku praksu važno je da simptomatska periferna arterijska bolest sama po sebi predstavlja manifestnu aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest i razlog za intenzivnu sekundarnu prevenciju. Stoga u tih bolesnika nije potrebno primjenjivati SCORE2 radi određivanja kategorije kardiovaskularnog rizika.

Kako postići ciljne vrijednosti LDL-kolesterola?

Temelj hipolipemijskog liječenja ostaje terapija statinima visokog intenziteta, najčešće to uključuje atorvastatin u dozi od 40 do 80 mg ili rosuvastatin u dozi od 20 do 40 mg na dan, uz prilagodbu individualnoj podnošljivosti, bubrežnoj funkciji i drugim kliničkim okolnostima.

Ipak, kod mnogih bolesnika samo statinska terapija nije dovoljna za postizanje ciljnih vrijednosti LDL-kolesterola.

Ezetimib može dodatno sniziti LDL-kolesterol za približno 15 do 25%, a monoklonska protutijela koja inhibiraju PCSK9, evolokumab i alirokumab, za približno 50 do 60%.

Dodatna terapijska mogućnost jest bempedoična kiselina, inhibitor ATP-citrat liaze. Ona smanjuje razine LDL-kolesterola za približno 18% kada se dodaje statinu, odnosno oko 23% kada se primjenjuje samostalno. U istraživanju CLEAR Outcomes potvrđeno je smanjenje kardiovaskularnih događaja uz bempedoičnu kiselinu u populaciji bolesnika koji nisu mogli ili nisu željeli uzimati preporučene doze statina zbog nepodnošljivosti.

Ažurirane europske smjernice iz 2025. godine stoga preporučuju bempedoičnu kiselinu kao jednu od mogućnosti u bolesnika koji ne podnose statine, a njezin dodatak maksimalno podnošljivoj statinskoj terapiji, sa ili bez ezetimiba, može se razmotriti u bolesnika visokog ili vrlo visokog rizika koji ne postižu ciljne vrijednosti LDL-kolesterola.

Dostupan je i inklisiran, lijek koji primjenom tehnologije male interferirajuće RNA smanjuje sintezu PCSK9 te snižava LDL-kolesterol za približno 50%. Iako je njegov učinak na razine LDL kolesterola dobro dokumentiran, zaključno s listopadom 2026. rezultati velikog randomiziranog ispitivanja kardiovaskularnih ishoda ORION-4 još nisu objavljeni.

Pri izboru dodatne terapije treba uzeti u obzir koliko je bolesnik udaljen od ciljne vrijednosti LDL-kolesterola, očekivanu učinkovitost lijeka, kliničke dokaze, sigurnost, podnošljivost i dostupnost liječenja.

U bolesnika vrlo visokog rizika često je opravdano ranije uvesti kombinirano hipolipemijsko liječenje.

Može li snižavanje LDL-kolesterola smanjiti i rizik od MALE?

Dokazi o učinku intenzivnog snižavanja LDL-kolesterola na komplikacije periferne arterijske bolesti sve su uvjerljiviji.

U velikom randomiziranom istraživanju FOURIER evolokumab je značajno smanjio rizik kardiovaskularnih događaja u bolesnika s već postojećom aterosklerotskom bolešću. Među 27 564 uključena bolesnika, njih 3642 imalo je simptomatsku perifernu arterijsku bolest.

U toj podskupini evolokumab je smanjio rizik primarnog kompozitnog kardiovaskularnog ishoda (HR 0,79), uz apsolutno smanjenje rizika od 3,5%.

U ukupnoj randomiziranoj populaciji istraživanja FOURIER rizik tih događaja bio je značajno niži uz evolokumab (HR 0,58). U samoj podskupini bolesnika sa simptomatskom perifernom arterijskom bolešću procjena učinka bila je sličnog smjera (HR 0,63), ali interval pouzdanosti nije isključivao izostanak učinka (rezultat nije bio statistički značajan).

Slični rezultati dobiveni su u istraživanju ODYSSEY OUTCOMES s alirokumabom. U podskupini bolesnika koji su prethodno imali dijagnosticiranu perifernu arterijsku bolest, alirokumab je značajno smanjio rizik perifernih arterijskih događaja (HR 0,59).

Važno je napomenuti da se radilo o različitim ispitivanjima s različitim populacijama i definicijama ishoda. Njihovi se rezultati stoga ne mogu koristiti za zaključivanje o superiornosti jednog inhibitora PCSK9 u odnosu na drugi.

Dokazi o potencijalnom utjecaju bempedoične kiseline na MALE objavljeni su 2026. godine u analizi istraživanja CLEAR Outcomes. Među 1624 bolesnika s perifernom arterijskom bolešću bempedoična kiselina smanjila je rizik prvog velikog štetnog događaja na ekstremitetu za približno 36% (HR 0,64), a ukupan broj takvih događaja, uključujući ponovljene, za približno 45%.

Riječ je o analizi podskupine bolesnika s perifernom arterijskom bolešću, a ne o istraživanju posebno osmišljenom za bolesnike neposredno nakon revaskularizacije. Rezultati su ohrabrujući, ali ih treba tumačiti u skladu s tim metodološkim ograničenjem.

Sveukupno, dostupni podaci podupiru važnost intenzivnog snižavanja LDL-kolesterola ne samo radi prevencije infarkta miokarda i moždanog udara nego i radi mogućeg smanjenja rizika ozbiljnih ishemijskih komplikacija na ekstremitetima.

Dugoročno liječenje zahtijeva jasan plan i redovito praćenje

Odgovarajuća farmakoterapija nakon revaskularizacije ne završava propisivanjem lijekova pri otpustu iz bolnice. Potrebno je osigurati kontinuitet liječenja te redovito preispitivati učinkovitost i sigurnost propisane farmakoterapije.

Pri odabiru antitrombotske terapije treba procijeniti rizik ponovljenih ishemijskih događaja, mogućnost krvarenja, bubrežnu funkciju, pridružene bolesti i istodobnu primjenu drugih lijekova. Osobito je važno prepoznati bolesnike koji već imaju indikaciju za antikoagulantnu terapiju i izbjeći nepotrebno dugotrajno kombiniranje antitrombotskih lijekova.

Kontrolni lipidogram preporučljivo je učiniti približno četiri do šest tjedana nakon uvođenja ili intenziviranja hipolipemijske terapije. Ako ciljna vrijednost LDL-kolesterola nije postignuta, potrebno je provjeriti redovitost uzimanja lijekova, njihovu podnošljivost i mogućnosti daljnje intenzifikacije liječenja.

Istodobno je važno nastaviti s drugim mjerama sekundarne prevencije, uključujući prestanak pušenja, kontrolu arterijskog tlaka i šećerne bolesti, odgovarajuću tjelesnu aktivnost i liječenje ostalih čimbenika kardiovaskularnog rizika.

U ovom procesu važnu ulogu imaju liječnici obiteljske medicine, internisti, kardiolozi, vaskularni specijalisti, klinički farmakolozi i klinički farmaceuti.

Zaključak

Revaskularizacija donjeg ekstremiteta ne označava završetak liječenja periferne arterijske bolesti, nego početak nove faze intenzivne sekundarne prevencije.

Suvremeni dokazi podupiru primjenu kombinacije niskodoznog rivaroksabana i acetilsalicilne kiseline nakon revaskularizacije u odabranih bolesnika, uz pažljivu procjenu rizika krvarenja. Dvojna antiagregacijska terapija nakon endovaskularnog zahvata ima prvenstveno vremenski ograničenu ulogu, dok bolesnici sa zasebnom indikacijom za punu antikoagulaciju zahtijevaju individualiziran terapijski pristup.

Jednako je važna intenzivna hipolipemijska terapija s ciljem postizanja LDL-kolesterola nižeg od 1,4 mmol/L, uz smanjenje od najmanje 50% u odnosu na početnu vrijednost prije uvođenja hipolipemijske terapije. Pravodobno kombiniranje statina s drugim hipolipemicima povećava vjerojatnost postizanja tog cilja.

Doc. dr. Viktorija Erdeljić Turk, dr. med.

Zavod za kliničku farmakologiju, Klinika za unutarnje bolesti, KBC Zagreb

Literatura

1. Mazzolai L, et al. 2024 ESC Guidelines for the management of peripheral arterial and aortic diseases. Eur Heart J. 2024;45:3538–3700. doi:10.1093/eurheartj/ehae179.

2. Twine CP, et al. Editor's Choice – European Society for Vascular Surgery (ESVS) 2023 Clinical Practice Guidelines on Antithrombotic Therapy for Vascular Diseases. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2023;65:627–689. doi:10.1016/j.ejvs.2023.03.042.

3. Gornik HL, et al. 2024 ACC/AHA Guideline for the Management of Lower Extremity Peripheral Artery Disease. Circulation. 2024;149–e1410. doi:10.1161/CIR.0000000000001251.

4. Bonaca MP, et al. Rivaroxaban in Peripheral Artery Disease after Revascularization. N Engl J Med. 2020;382:1994–2004. doi:10.1056/NEJMoa2000052.

5. Hiatt WR, et al. Rivaroxaban and Aspirin in Peripheral Artery Disease Lower Extremity Revascularization: Impact of Concomitant Clopidogrel on Efficacy and Safety. Circulation. 2020;142:2219–2230. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050465.

6. Mach F, et al. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2025;46:4359–4378. doi:10.1093/eurheartj/ehaf190.

7. Blumenthal RS, et al. 2026 ACC/AHA Multisociety Guideline on the Management of Dyslipidemia. Circulation. 2026;153–e1276. doi:10.1161/CIR.0000000000001423.

8. Bonaca MP, et al. Low-Density Lipoprotein Cholesterol Lowering With Evolocumab and Outcomes in Patients With Peripheral Artery Disease: Insights From the FOURIER Trial. Circulation. 2018;137:338–350. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.032235.

9. Schwartz GG, et al. Peripheral Artery Disease and Venous Thromboembolic Events After Acute Coronary Syndrome: Role of Lipoprotein(a) and Modification by Alirocumab. Circulation. 2020;141:1608–1617. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046524.

10. Bonaca MP, et al. Bempedoic Acid and First and Recurrent Limb Outcomes in Statin-Intolerant Patients With Peripheral Artery Disease: Insights From the CLEAR Outcomes Trial. Circulation. 2026;154:966–975. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.125.078469.