Pomoćne tvari u lijekovima kao skriveni alergeni – kada posumnjati na preosjetljivost na ekscipijense?

Kod reakcije preosjetljivosti na lijek najčešće se pretpostavlja da je uzročnik djelatna tvar. Međutim, lijekovi uz djelatnu tvar sadržavaju i brojne pomoćne tvari ili ekscipijense, koji služe kao stabilizatori, otapala, konzervansi, emulgatori, veziva ili sredstva za poboljšanje topljivosti, farmakokinetike i prihvatljivosti farmaceutskog pripravka. Iako se općenito smatraju farmakološki „neaktivnima“, neke od njih mogu izazvati ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju.

EAACI je 2026. godine objavio prvo opsežno stajalište o preosjetljivosti na pomoćne tvari u lijekovima (position paper) posvećeno upravo preosjetljivosti na pomoćne tvari u lijekovima, s praktičnim preporukama o tome kada na nju posumnjati, kako provesti dijagnostičku obradu i kako postupati nakon postavljanja dijagnoze.

Kada treba posumnjati da je uzrok reakcije pomoćna tvar?

Preosjetljivost na ekscipijense rijetka je i vjerojatno nedovoljno prepoznata. Najvažniji dijagnostički trag jest ponavljanje neposrednih reakcija, osobito anafilaksije, nakon primjene lijekova koji sadržavaju kemijski potpuno različite djelatne tvari.

Na mogućnost preosjetljivosti na pomoćnu tvar osobito treba pomisliti kada bolesnik:

• reagira na dva ili više lijekova s međusobno nepovezanim djelatnim tvarima

• reagira samo na određeni pripravak ili proizvođača lijeka, dok drugi pripravak s istom djelatnom tvari podnosi

• ima reakciju na lijek nakon što je alergološka obrada djelatne tvari bila negativna

• reagira na lijekove ili pripravke koji se inače rijetko povezuju s alergijom, na primjer osmotske laksative

• ima reakciju nakon primjene depo-kortikosteroida ili depo-progestagena

• uz reakcije na lijekove navodi i neposredne reakcije na određenu kozmetiku, hranu ili druge proizvode koji mogu sadržavati isti ekscipijens.

Upravo zato detaljan sastav konkretnog pripravka, a ne samo naziv djelatne tvari, mora biti dio obrade neobjašnjene reakcije preosjetljivosti na lijek.

Koje pomoćne tvari najčešće uzrokuju reakcije?

EAACI je kao najvažnije uzroke izdvojio polietilen-glikol (PEG, makrogol), želatinu, metilceluloze – prije svega karboksimetilcelulozu (CMC), povidon i manitol. Strukturno srodni PEG-u su polisorbati i poloksameri, kod kojih je moguća križna senzibilizacija. Rjeđe su opisane reakcije na benzilni alkohol, EDTA, metakrezol, metabisulfit i parabene.

U sustavnom pregledu na kojem se temelji dokument analizirano je 119 bolesnika s potvrđenom preosjetljivošću na PEG, 103 sa želatinom, 45 s metilcelulozama, 16 s povidonom i četiri s manitolom. Većina podataka ipak potječe iz prikaza bolesnika, serija slučajeva i retrospektivnih opažanja, pa EAACI naglašava da je razina dokaza još uvijek niska, a preporuke se velikim dijelom temelje na konsenzusu stručnjaka.

Polietilen-glikol – najvažniji „skriveni“ alergen

PEG ili makrogol nalazi se u velikom broju lijekova, ali i kozmetičkih i drugih proizvoda. U medicini je posebno poznat kao sastojak osmotskih laksativa te nekih depo-kortikosteroida i drugih parenteralnih pripravaka.

U analiziranim slučajevima bolesnici su često prije postavljanja dijagnoze imali više reakcija na naizgled nepovezane proizvode, a u najmanje trećine dijagnoza je kasnila dulje od godinu dana. Više od polovice opisanih reakcija bilo je povezano s PEG-ovima molekulske mase između 3000 i 5000 Da. Mnogi bolesnici navodili su i blaže neposredne simptome – svrbež, eritem, urtikariju ili angioedem – nakon uporabe kozmetike, zubnih pasta, sapuna ili krema koje sadržavaju PEG.

Važna je i moguća križna senzibilizacija s polisorbatom i poloksamerom, iako pozitivnost kožnih testova ne znači nužno i kliničku križnu reaktivnost.

Želatina

Želatina je derivat životinjskog kolagena i može se nalaziti u kapsulama, cjepivima, nekim intravenskim pripravcima, kirurškim proizvodima i hrani.

EAACI je analizirao 103 prijavljena slučaja. Među najčešćim uzročnicima bili su intravenski nadomjesci volumena sa želatinom, cjepiva – osobito protiv ospica, zaušnjaka i rubeole te varičele – i kirurški proizvodi. Više od 90 % opisanih reakcija bilo je umjereno teško ili teško. U bolesnika s preosjetljivošću na želatinu važno je razmotriti i senzibilizaciju na alfa-gal, osobito ako postoji anamneza reakcija na meso sisavaca.

Karboksimetilceluloza

Karboksimetilceluloza (CMC) koristi se kao zgušnjivač, stabilizator i vezivo u tabletama, kapima za oči, suspenzijama, injekcijskim lijekovima i drugim pripravcima.

Od 44 opisana slučaja neposredne reakcije na CMC čak je 76 % zadovoljavalo kriterije za anafilaksiju. Više od polovice reakcija bilo je povezano s depo formulacijama kortikosteroida, a među ostalim uzrocima bili su oftalmološki pripravci, lokalni anestetski gelovi, kontrastni pripravci s barijem i kozmetički fileri. Zanimljivo je da većina bolesnika s parenteralnom alergijom na CMC podnosi oralnu izloženost CMC-u, pa automatska zabrana svih prehrambenih proizvoda koji ga sadržavaju nije opravdana ako bolesnik prethodno nije imao reakcije na hranu.

Povidon i manitol

Preosjetljivost na povidon vrlo je rijetka, ali opisane reakcije često su bile teške: od 16 analiziranih bolesnika njih 15 imalo je anafilaksiju. Povidon se može nalaziti u tabletama, kapsulama, oftalmičkim pripravcima, injekcijskim lijekovima te antisepticima poput povidon-joda. Moguća je križna reaktivnost s krospovidonom.

Za manitol je dokumentirano svega nekoliko uvjerljivih slučajeva IgE-posredovane alergije nakon oralne ili intravenske primjene. Zanimljivo je da su opisani bolesnici koji su razvili anafilaksiju na intravenski paracetamol koji je sadržavao manitol, a istodobno uredno podnosili oralni paracetamol bez manitola – primjer koji dobro pokazuje zašto treba uspoređivati cjelokupan sastav različitih farmaceutskih pripravaka.

Kako se postavlja dijagnoza?

EAACI preporučuje da obrada započne detaljnim pregledom sastava lijeka koji je izazvao reakciju. Nije dovoljno zabilježiti samo djelatnu tvar – potrebno je usporediti pomoćne tvari svih lijekova, kozmetičkih proizvoda ili drugih pripravaka povezanih s reakcijama.

Osnovna dijagnostička metoda je testiranje kožnim testovima. Kada je moguće, testiranje uključuje:

1. lijek ili proizvod koji je izazvao reakciju

2. sumnjivu pomoćnu tvar u čistom obliku

3. drugi proizvod koji sadržava isti ekscipijens, ali drugu djelatnu tvar

4. pripravak s istom djelatnom tvari, ali bez suspektnog ekscipijensa

5. prema potrebi, strukturno srodne ekscipijense zbog moguće križne reaktivnosti.

U složenim slučajevima kožno testiranje može se nadopuniti testom aktivacije bazofila (BAT) ili drugim dostupnim in vitro metodama, dok se provokacijsko testiranje razmatra samo nakon pažljive procjene omjera koristi i rizika.

Poseban oprez potreban je kod testiranja na PEG. U analiziranim slučajevima sistemske reakcije zabilježene su tijekom kožnog testiranja u čak 21,7 % bolesnika, zbog čega testiranje treba provoditi postupno, počevši s prick testom, a intradermalne testove samo kada su indicirani i u centrima s iskustvom u dijagnostici alergije na PEG.

Što nakon postavljanja dijagnoze?

Osnovno načelo liječenja jest izbjegavanje potvrđenog ekscipijensa i, kada je relevantno, strukturno srodnih pomoćnih tvari. Bolesniku treba izdati pisanu informaciju ili karticu upozorenja, dijagnozu jasno evidentirati u medicinskoj dokumentaciji te ga poučiti kako provjeravati sastav lijekova.

Važno je pritom izbjegavati nepotrebna ograničenja. Ako je bolesnik nakon indeksne reakcije redovito i bez tegoba nastavio uzimati određeni lijek ili koristiti proizvod koji sadržava sumnjivi ekscipijens, EAACI smatra da se takav već dokazano podnošljiv proizvod može nastaviti koristiti. Poželjno je, međutim, zadržati isti proizvođački pripravak, jer se sastav pomoćnih tvari među proizvođačima može razlikovati.

Kod uvođenja novog lijeka prednost treba dati pripravku bez uzročnog ekscipijensa, uz pomoć ljekarnika kada sastav nije jasan. U bolesnika s prethodnim teškim ili ponavljanim reakcijama, ili kada potpuno izbjegavanje nije moguće, treba razmotriti propisivanje autoinjektora adrenalina (Epi pen).

Ključna poruka

Preosjetljivost na pomoćne tvari rijedak je, ali klinički važan i vjerojatno nedovoljno prepoznat uzrok reakcija na lijekove. Na nju osobito treba posumnjati kada bolesnik reagira na više međusobno nepovezanih lijekova ili samo na pojedine pripravke iste djelatne tvari.

U takvim slučajevima popis „alergija na lijekove“ ne bi se trebao samo povećavati dodavanjem novih djelatnih tvari. Potrebno je potražiti njihov zajednički nazivnik među pomoćnim tvarima. Prepoznavanje pravog uzročnika može spriječiti nove, potencijalno teške reakcije, ali i omogućiti bolesniku da nastavi sigurno primati lijekove koje bi se inače neopravdano smatralo kontraindiciranima.

Izvor: Garvey LH, Brockow K, Barbaud A, Mortz CG, Calogiuri G, Gelincik A, et al. Hypersensitivity to Excipients in Drugs: An EAACI Position Paper. Allergy. 2026;81(7):2250–2275. doi:10.1111/all.70324.