UVOD
Kašalj je tegoba s kojom se bolesnici najčešće javljaju liječniku obiteljske medicine, bilježi se u oko 8% svih posjeta (1).
Tri su kategorije kašlja: akutni, subakutni i kronični. Akutni kašalj traje manje od 3 tjedna. Najčešće je uzrokovan običnom prehladom. Obično se pogoršava prvih par dana bolesti te se postepeno povlači do 2 tjedna. Kašalj koji traje 3-8 tjedana naziva se subakutnim. To je kašalj koji ponekada zaostaje iza obične prehlade ili druge infekcije respiratornog sustava, no obično se spontano povlači. Kašalj koji traje dulje od 8 tjedana naziva se kroničnim kašljem i obično je uzrokovan drugim stanjima kao što su alergije, astma ili gastroezofagealni refluks, a javlja se i u pušača. Liječenje kroničnog kašlja usmjereno je liječenju podležeće bolesti simptom koje može biti i kašalj.
Lijekovi također mogu uzrokovati kronični kašalj, npr. inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori). Ako se postavi sumnja da su ACE-inhibitori (ili drugi lijekovi) uzrok kašlju, potrebno ih je ukinuti iz terapije.
ANTITUSICI ZA AKUTNI KAŠALJ
Brojni lijekovi koji se primijenjuju u supresiji akutnog kašlja, subjektivno teško podnošljive no klinički rijetko značajne tegobe, imaju nepovoljan odnos koristi i rizika.
Većina antitusika, posebno opioidni, ne preporučuju se u djece mlađe od 12 godina, odnosno 6 godina (prema uputama u Sažetcima opisa svojstava lijeka).
Dekstrometorfan je opioidni antitusik s centralnim djelovanjem. Dokazi za primjenu dekstrometorfana za akutni kašalj u običnoj prehladi su ograničeni i općenito slabe kvalitete, sa studijama koje su rezultirale proturiječnim rezultatima. Čak i kliničkim ispitivanjima koja su pokazale statistički značajnu korisnost u supresiji kašlja, taj je učinak bio skroman (12-17% razlike u praćenim ishodima: učestalosti, komponentama kašlja te naporu kod kašljanja) (2). Zbog nedostatka konzistentno dokazane koristi, kliničke neznačajnosti tegobe te potencijala za nuspojave, dekstrometorfan se općenito ne preporučuje za liječenje kašlja u običnoj prehladi.
Centar za farmakovigilanciju Svjetske zdravstvene organizacije u Uppsali je izvijestio 2015.godine o 110 slučajeva neuroloških poremećaju u djece mlađe od 6 godina koja su uzimala dekstrometorfan (3); zabilježeni su slučajevi ataksije, konvulzija, diskinezije te 10 slučajeva kome. Većina ovih slučajeva nije bila povezana sa slučajnim uzimanjem ili predoziranjem. Kako je predviđen i za primjenu u djece, potrebno je znati da ga ne treba olako preporučiti. Prema preporukama u Sažetcima opisa svojstava lijeka dekstrometorfan se ne preporučuje u djece mlađe od 12 ili 14 godina.
Folkodin, opioid odobren kao antitusik, u kliničkim ispitivanjima nije imao značajnih prednosti u usporedbi s placebom u liječenju akutnog kašlja, no bio je povezan s ozbiljnim nuspojavama kao što su sedacija primijenjen uz druge sedativne lijekove te s teškim kožnim nuspojavama uključujući akutnu generaliziranu egzantematoznu pustulozu, koja može biti opasna po život ili smrtonosna. Kožne nuspojave najčešće se javljaju u prvom tjednu liječenja. Dodatno, folkodin može uzrokovati senzitizaciju na neuromusklarne blokatore koji se primjenjuju u općoj anesteziji. Ova križna preosjetljivost ne povezuje se s drugim opioidima (4).
Kodein i njegov derivat hidrokodon su opioidi odobreni kao antitusici. Kodein je učinkovit u supresiji kroničnog kašlja, dok u kliničkim ispitivanjima nije dokazao konzistentnu korist u odnosu na placebo u akutnom kašlju(4).
Butamirat je neopioidni antitusik koji opušta bronhijalnu muskulaturu i na taj način moguće sprječava suhi kašalj. Nije pokazao jasnih prednosti u odnosu na placebo. Prema Sažetku opisa svojstava lijeka, može se primjenjivati već nakon navršene 1. godine života, ali se u mlađih od 12 godine ne primjenjuje dulje od tri dana, a u starijih od 12 godina ne dulje od 5 dana. Ne preporučuje se istovremena upotreba s ekspektoransima, jer može doći do zadržavanja sluzi u dišnom sustavu, čime se povećava rizik od infekcije dišnih puteva i bronhospazma (4).
Pentoksiverin je opioidni derivat, centralno djelujući antitusik slične učinkovitosti ostalim opioidnim antitusicima. Od ozbiljnih nuspojava zabilježeni su kardijalni poremećaji uključujući produljenje QT intervala te ozbiljne alergijske reakcije (4).
Dokazi za primjenu antihistaminika prve generacije (npr. difenhidramin, klorfeniramin) u akutnom kašlju (vjerojatno zbog njihovog antikolinergičkog učinka) temelje se na samo jednoj randomiziranoj placebom-kontroliranoj studiji koja je pokazala učinkovitost deksbromfeniramina (5). Učinkovitost novijih nesedirajućih antihistaminika nije dokazana u ovoj indikaciji (6). Najčešće nuspojave su pospanost i suhoća usta, no moguće nuspojave uključuju i kardiovaskularne (produljenje QT intervala).
EKSPEKTORANSI I DEKONGESTIVI
Ekspektoransi se često propisuju bolesnicima s produktivnim kašljem, unatoč nedostatku dokaza o njihovoj učinkovitosti u akutnom kašlju. Nema kvalitetnih opservacijskih i randomiziranih kontroliranih kliničkih ispitivanja u ovoj indikaciji (7). Nejasno je mogu li se podatci iz studija u kroničnom bronhitisu primijeniti na akutni bronhitis ili prehladu. Dekongestivi u kapima ili spreju za nos mogu kratkoročno ublažiti simptome, no njihova primjena dulja od 7 dana ne dovodi do daljnjeg olakšanja tegoba a mogu uzrokovati atrofični rinitis (8).
Ambroksol i bromheksidin, mukolitici odobreni za kašalj i grlobolju, nemaju jasno dokazane učinkovitosti u odnosu na placebo, no nose rizik anafilaktičke reakcije te rijetkih no potencijalno fatalnih kožnih reakcija kao što su eritema multiforme, Stevens- Johnson sindroma i toksične epidermalne nekrolize (4).
KOMPLEMENTARNA I ALTERNATIVNA TERAPIJA
Biljni pripravci
Za ublažavanje kašlja često se preporučuju i biljni pripravci: korijen bijelog sljeza, list i cvijet crnog sljeza, ljekovita pelargonija, list trputca, isladski lišaj, gvajfenezin (guaifesin), ekstrakt jaglaca i timijana, bršljan i drugi. Dokaze za njihovu djelotvornost teško je interpretirati zbog metodološke heterogenosti studija te varijabilne kompozicije biljnih pripravaka u ispitivanjima, no generalno su rezultati skromni (1). Od nuspojava se uz biljne pripravke najčešće prijavljuju gastrointestinalne tegobe, no zabilježene su i ozbiljne nuspojave poput hepatotoksičnosti (Pelargonium sidoides).
Cochrane sistematski pregled nije pokazao da postoje dokazi da produkti koji sadržeehinaceju učinkovito olakšavaju ili sprječavaju simptome obične prehlade. Ovaj pregled je dodatno naveo zabrinutost oko publikacijske pristranosti (tj. studije s pozitivnim rezultatima imale su veće izgleda za objavljivanje), slabu kvalitetu studija te varijabilnost rezultata (9).
Zbog nedokazane učinkovitosti te potencijala za izazivanje nuspojava, biljni pripravci se općenito ne preporučuju u djece. Britanski NICE (od engl. National Institute for Health and Care Excelence) od svih biljnih proizvoda koji se primjenjuju za ublažavanje kašlja, u djece jedino navodi med kao mogući simptomatski lijek (10). Iako su ograničeni dokazi o učinkovitosti i nema ozbiljnih nuspojava, treba podsjetiti na mogućnost razvoja karijesa u djece.
Ostalo
Cochrane sistematski pregled nije našao dokaze da uzimanje 200 mg ili više vitamina C dnevno značajno smanjuje intenzitet ili trajanje simptoma prehlade. U profilaksi je pokazao skromnu učinkovitost, smanjujući učestalost obolijevanja za 8% u odraslih u općoj populaciji i 13.5% u djece (11).
Zbog inkonzistentih rezultata, cink se ne može preporučiti kao simptomatska terapija u prehladi (12).
Nema dokaza o koristi inhalacija vruće pare u olakšanju simptoma prehlade te se ona ne može preporučiti, iako u studijama nije bila povezana s povećanim rizikom neželjenih događaja (13).
Kašalj u COVID-19
COVID-19 u akutnoj fazi često je povezans kašljem (60-70% bolesnika) uz ostale simptome bolesti. Kronični kašalj nakon preboljele infekcije rjeđe se javlja, no može bio dio takozvanog post-COVID sindroma koji je uz kašalj povezan i s kroničnim umorom, dispnejom, kroničnom boli i kognitivnim poremećajima (14).
Optimalna terapija kašlja u COVID-19 nije utvrđena, a kao referenca koriste se preporuke za liječenje ovog simptoma u drugim virusnim bolestima. Iako na tržištu postoji mnogo lijekova i pripravaka za liječenje kašlja, nema validnih dokaza za njihovu učinkovitost u liječenju kašlja povezanog s akutnim virusnim infekcijama ili pneumonijom. Već prije spomenuti britanski NICE za kašalj u COVID-19 kao opciju navodi samo med ili opioidne antitusike (kodein, morfin).
Kašalj u COVID-19 moguće je uzrokovan invazijom vagalnog senzornog neurona SAR-CoV-2 ili neuroinflamatornim odgovorom, a moguće su u pitanju oba mehanizma. Stoga bi se u liječenju kroničnog kašlja kao terapija mogli razmotriti neuromodulatori kao što su gabapentin ili opioidi. Potrebne su randomizirane kontrolirane studije u svrhu dobivanja valjanih podataka o učinkovitosti i sigurnosti potencijalnih terapijskih pristupa za liječenje kašlja povezanog s COVID-19.
PREPORUKE ZA PRAKSU
U najboljem slučaju, učinkovitost antitusika je skromna a svi su povezani s mogućim ozbiljnim nuspojavama. Odnos koristi i rizika posebno je nepovoljan u dječjoj populaciji. Zaključak ovoga je jasan: ne treba propisivati sirupe za kašalj djeci, posebno onoj mlađoj od 6 godina. U mnogim zemljama saznanja o neučinkovitosti i potencijalnim nuspojavama antitusika dovelo je do nacionalnih restrikcija u propisivanju, pa ih u Belgiji smatraju kontraindiciranima u mlađih od 6 godina, a ne preporučuju do 12.godine života (15).
U odraslih je njihova učinkovitost također upitna, no nuspojave su obično blaže iako to ne isključuje mogućnost ozbiljnih nuspojava. Liječnici i farmaceuti bi trebali pojasniti bolesnicima da je akutni kašalj samolimitirajući simptom te da u ovom trenutku jednostavno nemamo učinkovitog lijeka. Jedina racionalna preporuka u većini slučajeva bit će dobra hidracija koja će olakšati iskašljavanje.
Umjesto zaključka, citirat ćemo doajena kliničke farmakologije, profesora Božidara Vrhovca, koji je educirajući mlade naraštaje liječnika na pitanja o izboru antitusika ili ekspektoransa u akutnom kašlju odgovarao: "Bolje je popiti čašu vode!“.
LITERATURA: 1. Holzinger F, Beck S, Dini L, Stöter C, Heintze C. The diagnosis and treatment of acute cough in adults. Dtsch Arztebl Int. 2014;111(20):356-363. 2. Pavesi L, Subburaj S, Porter-Shaw K. Application and validation of a computerized cough acquisition system for objective monitoring of acute cough: a meta-analysis. Chest. 2001;120:1121–8.
3. Dextromethorphan: serious neurological reactions in children. Reactions Weekly 1576, 1 (2015). https://doi.org/10.1007/s40278-015-10158-x. 4. Bolser DC. Cough suppressant and pharmacologic protussive therapy: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2006;129(1 Suppl):238S-249S. doi:10.1378/chest.129.1_suppl.238S. 5. Curley FJ, Irwin RS, Pratter MR, i sur. Cough and the common cold. Am Rev Respir Dis 1988; 138(2):305-11. 6. Dicpinigaitis PV, Gayle YE. Effect of the second-generation antihistamine, fexofenadine, on cough reflex sensitivity and pulmonary function. Br J Clin Pharmacol. 2003;56(5):501-504. 7. Smith SM, Schroeder K, Fahey T. Over-the-counter (OTC) medications for acute cough in children and adults in ambulatory settings. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Aug 15; (8):CD001831. 8. Taverner D, Latte J. Nasal decongestants for the common cold. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan 24;(1):CD001953. 9. Linde K, Barrett B, Wölkart K, Bauer R, Melchart D. Echinacea for preventing and treating the common cold. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(1):CD000530. 10. NICE. Cough. https://www.nice.org.uk/guidance/ng120/chapter/summary-of-the-evidence#self-care-2 Pristup 3.5.2021. 11. Douglas RM, Hemila H, D'Souza R, Chalker EB, Treacy B. Vitamin C for preventing and treating the common cold. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(4):CD000980. 12. Marshall I. Zinc for the common cold. Cochrane Database Syst Rev. 1999;(2):CD001364. 13. Song WJ, i sur. Lancet. https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(21)00125-9/fulltext Pristup 3.5.2021. 14. Singh M. Heated, humidified air for the common cold. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jul 19;(3):CD001728. 15. De Sutter, A. There is no good evidence for the effectiveness of commonly used over-the-counter medicine to alleviate acute cough. BMJ Evidence-Based Medicine 2015;20:98.