UVOD
Starenjem stanovništva demencija postaje sve veći globalni problem. Alzheimerova bolest je najčešća forma demencije u starijih i čini 60-80% slučajeva (1). Stoga je opravdan sve veći interes usmjeren istraživanjima mogućnosti prevencije i liječenja demencije.
U tom kontekstu se već dulje istražuje primjena vitamina D. U nastavku donosimo pregled trenutačno dostupnih dokaza o učinkovitosti primjene vitamina D u ovoj indikaciji.
Zašto je važan vitamin D?
Vitamin D je vitamin koji se sintetizira u koži nakon izlaganja sunčevoj svjetlosti. Nakon vezanja za receptor, dihidroksi-vitamin D dalje sudjeluje u ekspresiji brojnih gena uključenih u razvoj kosti i druge funkcije.
I ovdje se radi o vitaminu kojem se in vitro učinak ispitivao u mnogim bolestima. Osim učinkom na kosti, vitamin D se povezuje i s djelovanjem imunosnog sustava pa se tako ispitivao u prevenciji i liječenju kardiovaskularnih bolesti, malignih bolesti, a manjak se povezivao s imunosnim bolestima, neurološkim bolestima (multipla skleroza) i infekcijama (osobito respiracijskim) uključujući COVID-19. No američka udruga koja se posebno bavi prehranom i učincima zdrave prehrane na zdravlje populacije (engl. Food and Nutrition Board, FNB) zaključuje kako su dokazi za bilo koji učinak koji se pripisuje vitaminu D na otpornost prema kroničnim bolestima, nedostatni ili kontradiktorni, osim dokazanog pozitivnog učinka na zdravlje kostiju. Zbog učinka na kosti preporučuje se svim odraslim osobama unošenje dovoljnih dnevnih doza vitamina D, poželjno hranom.
Preporučeni dnevni unos (RDA, od engl. Recommended Dietary Allowance) vitamina D je u odraslih osoba do 70.godine života 600 IU (međunarodnih jedinica, od engl. International Units (15 mcg). Preporučeni dnevni unos za osobe starije od 70 godina zbog često manjkave prehrane te manje ekspozicije suncu je 800 IU (20 mcg), a potrebe mogu biti veće (2). Za trudnice i dojilje RDA je 600 IU (15 mcg).
Optimalna serumska koncentracija vitamina D za očuvanje zdravlja kostiju je kontroverzna, no prema literaturi se navodi kao ona između 50 i 100 nmol/L. Razine niže od 30-50 nmol/l smatraju se deficijencijom, a <30 deficijencijom. Optimalna serumska koncentracija za druge indikacije nije poznata.
Nuspojave visokih doza vitamina D
Općenito se ne preporučuje dnevni unos vitamina D veći od 4 000 IU u zdravih osoba. U bolesnika s malapsorpcijom (npr. celijakija, gastrektomija, upalne bolesti crijeva) preporučene doze će ovisiti o mogućnosti apsorpcije vitamina D u bolesnika; obično se daju visoke doze u rasponu od 10 000 do 50 000 IU. No, u tih bolesnika potrebno je pratiti moguće znakove toksičnosti. Simptomi toksičnosti obično se opisuju uz doze veće od 60 000 IU i pripisuju se hiperkalcemiji a uključuju konfuziju, poliuriju, polidipsiju, anoreksiju, povraćanje i slabosti mišića (3). Kronična intoksikacija može uzrokovati nefrokalcinozu, demineralizaciju kostiju te bol.
Vitamin D i prevencija demencije
Deficijencija vitamina D istražuje se kao mogući rizični čimbenik za razvoj demencije (4). Mozak ima sposobnost sinteze aktivne forme vitamina D (1,25 hidroksivitamina D) unutar mnogih tipova stanica i regija mozga, predominantno u hipotalamusu i velikim neuronima unutar supstancije nigre. Mnogi geni važni u produkciji odgovora na rutinske signale i stimulanse regulirani su vitaminom D. Funkcijski, vitamin D ima ulogu u neuroprotekciji modulirajući produkciju faktora živčanog rasta, neurotrofina, neurotrofnog faktora glijalnih stanica, sintaze dušičnog oksida te actilkolin transferaze. No, poznavanje važnosti vitamina D za normalno funkcioniranje organizma ne znači automatski translaciju u korisnost primjene u stanjima deficita. Takve zaključke možemo donositi samo na temelju dokaza iz valjano dizajniranih randomiziranih kontroliranih ispitivanja s dovoljno uključenih ispitanika za zadovoljavajuću snagu studije, ako su oni dostupni.
Postoje određeni dokazi da je deficit vitamina D povezan s kognitivnim deficitom u starijih no klinička značajnost navedenog nije poznata. Jedna je meta-analiza i sistematski pregled uključila 37 studija s komparativnom skupinom (5). Većinu uključenih studija činile su presječne studije, zatim studije slučajeva s kontrolom, potom kohortne studije (dvije), a samo su 3 studije bile randomizirane kontrolirane studije (najviša razina dokaza) no s relativno malim brojem uključenih bolesnika. Broj uključenih ispitanika bio je u rasponu od 27 do 17 099, a većina je uključila ispitanike starije od 65 godina. Uključeni su bolesnici s Alzheimerovom i drugim demencijama.Sve studije određivale su razinu vitamina D (1,25 hidroksivitamin D). Većina je studija koristila MMSE (engl. Mini-Mental State Examination) kao test kognitivne funkcije. U većini studija, odnos između vitamina D i kognitivnih funkcija određivan je usporedbom koncentracija vitamina D između bolesnika s dijagnozom demencije i kontrola, ili rezultatom testova kognitivne funkcije između grupa s različitim koncentracijama vitamina D.
Osnovne zamjerke na kvalitetu uključenih studija u ovu meta-analizu odnosile su se na postupak zasljepljenja sudionika, odabir ispitanika, odsustvo prilagodbe za dob i spol u obradi rezultata, nenavođenje metodologije u određivanju razine vitamina D, nenavođenje načina rukovanja s podacima koji nedostaju (engl. missing data). Jedna od osnovnih zamjerki na kvalitetu uključenih studija bila je odsustvo podatka o saznanju procjenitelja kognitivnog statusa bolesnika o njegovom statusu vitamina D. Dakle, uključene studije razlikovale su se po broju ispitanika, dizajnu, korištenim testovima kognicije, metodologiji određivanja razine vitamina D te grupiranju bolesnika. Stoga ne čudi da je utvrđena statistički značajna heterogenost između uključenih studija (u meta-analizu uključene su presječne studije i studije slučajeva s kontrolama) kako u evaluaciji razlike u razini vitamina D [srednja razlika bila je −15.0 nmol/L 25(OH)D (−26.2, −3.9)] tako i u evaluaciji razlika u rezultatima MMSE [srednja razlika u rezultatu MMSE bila je 1.2 (0.5, 1.9)] između uspoređivanih skupina. Za one manje upoznate s metodologijom izrade meta-analize, statistički značajna heterogenost upućuje na značajne razlike između uključenih studija koje ne dopuštaju valjano zaključivanje iz dobivenih rezultata meta-analize (6).
Iako je heterogenost uključenih studija bila značajna u navedenoj meta-analizi, rezultati ove meta-analize i sistematskog pregleda sugerirali su moguću povezanost razine vitamina D i oštećenja kognicije, no čini se da je taj učinak, ako i postoji, skroman i za sada od nepoznatog kliničkog značaja. Kako je prethodno rečeno, u sistematski pregled uključena su tri randomizirana kontrolirana klinička ispitivanja. Intervencija u 2 od 3 uključene randomizirane kontrolirane kliničke studije bila je primjena multivitaminskog pripravka koji je sadržavao i vitamin D, a samo je u jednoj placebom kontroliranoj studiji intervencija bila primjena 9 000 IU vitamina D2 tijekom 8-40 tjedana; u ovoj studiji nije uočeno značajnih razlika u kognitivnim ishodima. No za napomenuti je da je broj uključenih bolesnika bio mali (n=82).
Većina ovih studija nije u obzir uzimala varijabilnost statusa vitamina D. Dodatno, osobe s kognitivnim smetnjama imaju veći rizik za manjkavu prehranu te provode manje vremena izvan zatvorenog prostora. Zbog ovih zamjerki nemoguće je isključiti reverznu kauzalnost kao alternativno objašnjenje rezultata studije (demencija kao uzrok deficita vitamina D, a ne obrnuto).
Dvije ranije objavljene meta-analize nisu našle značajnu povezanost razine 1,25 hidroksivitamina D i demencije (7,8).
Da li nadoknada vitamina D u zdravih osoba ili onih s manjkom vitamina D reducira rizik za kognitivno propadanje ili demenciju nije jasno, a ograničeni dokazi ne govore tome u prilog. Za valjane zaključke potrebni su nam rezultati kontroliranih randomiziranih intervencijskih studija s dovoljnim brojem uključenih bolesnika. U međuvremenu, s obzirom na odsustvo dokaza o korisnosti, ne preporučuje se propisivanje vitamina D za prevenciju demencije.
Ostale intervencije u prevenciji demencije
Općenito se svim bolesnicima, posebno onima s rizikom za razvoj demencije, preporučuje fizička aktivnost, socijalna interakcija te kognitivne aktivnosti. Posebno se preporučuje pravovremeno i dobro liječenje hipertenzije zbog dokazane povezanosti s povišenim rizikom za vaskularnu demenciju i Alzheimerovu bolesti (9).
Iako je zdrava prehrana povezana s pozitivnim zdravstvenim ishodima, uključujući kognitivno zdravlje, dokazi su nedovoljni da bi se donosio zaključak o korisnosti specifičnih dijetalnih režima ili dodataka prehranu u redukciji rizika za razvoj demencije. To se odnosi na primjenu omega-3 masnih kiselina, mediteransku dijetu te male količine alkohola.
Prospektivne i randomizirane kontrolirane kliničke studije nisu pokazale korist primjene vitamina, statina, inhibitora kolinesteraze, supstitucije estrogena ili primjene nesteroidnih antireumatika u prevenciji demencije.
Ostali vitamini
Multivitaminski pripravci nisu pokazali učinkovitost u prevenciji demencije ili usporavanju kognitivnog propadanja u demenciji (10,11).
Unatoč određenim dokazima da povišene serumske razine homocisteina i/ili snižena razina folata, vitamina B6 i vitamina B12 mogu biti povezane s oštećenjem kognicije i rizikom demencije, nema uvjerljivih dokaza iz kliničkih ispitivanja o koristi primjene vitamina u prevenciji demencije (12,13).
Iako vitamin E nije pokazao korisnost u prevenciji demencije, moguće ima ograničenu korist u usporavanju progresije blagog do srednje teškog oblika Alzheimerove bolesti (14,15). No, podatci iz randomiziranih studija nisu jednoznačni (16). Kako su visoke doze vitamina E konzistentno u kliničkim ispitivanjima povezane s povećanim mortalitetom te srčanim zatajenjem u bolesnika sa kardijalnom bolešću, primjena vitamina E u prevenciji demencije te za druge oblike (izuzev blagog do srednje teškog oblika Alzheimerove bolesti) demencije se ne preporučuje.
Zaključak
Jedini dokazani povoljan učinak vitamina D je njegov učinak na zdravlje kostiju. U ostalim indikacijama u kojima je ispitivan učinak nadoknade vitamina D, klinička ispitivanja ne daju čvrste dokaze koji bi opravdali preporuke za njegovu primjenu. To uključuje prevenciju i liječenje demencije, kardiovaskularnih bolesti, multiple skleroze, malignih bolesti i infekcija uključujući COVID-19.
Dokazi o učinku vitamina D na prevenciju demencije su kvalitativno skromni, no ne daju opravdanje za rutinsko propisivanje vitamina D u ovoj indikaciji.
Jedina indikacija za propisivanje vitamina D koja ima uporište u dokazima je deficijencija/insuficijencija te primjena preporučenih doza u prevenciji osteoporoze.
Pripremila: Dr. Viktorija Erdeljić Turk
LITERATURA: 1. Livingston G, i sur. Lancet. 2017 Dec 16;390(10113):2673-2734. 2. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. https://www.nap.edu/resource/13050/Vitamin-D-and-Calcium-2010-Report-Brief.pdf Pistup 11.06.2021. 3. Barger-Lux MJ, i sur. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Nov;87(11):4952-6. 4. Buell JS, i sur. Mol Aspects Med. 2008 Dec;29(6):415-22. 5. Balion C, i sur. Neurology. 2012 Sep 25;79(13):1397-405. 6. Higgins JPT, i sur. (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 6.2 (updated February 2021). Cochrane, 2021. Available from www.training.cochrane.org/handbook. 7. Annweiler C, i sur. Neuropsychobiology. 2010 Aug;62(3):139-50. 8. Barnard K, i sur. Am J Geriatr Pharmacother. 2010 Feb;8(1):4-33. 9. Barnes DE, Yaffe K. Lancet Neurol. 2011 Sep;10(9):819-28. 10. Grima NA, i sur. J Alzheimers Dis. 2012;29(3):561-9. 10. Grima NA, i sur. J Alzheimers Dis. 2012;29(3):561-9. 11. Grodstein F, i sur. Ann Intern Med. 2013 Dec 17;159(12):806-14. 12. Livingston G, i sur. Lancet. 2017 Dec 16;390(10113):2673-2734. 13. Aisen PS, i sur. JAMA. 2008 Oct 15;300(15):1774-83. 14. Dysken MW, i sur. JAMA. 2014 Jan 1;311(1):33-44. 15. Sano M, i sur. N Engl J Med. 1997 Apr 24;336(17):1216-22. 16. Galasko DR, i sur. Arch Neurol. 2012 Jul;69(7):836-41.