UVOD
Fingolimod (Gilenya) je peroralni imunosupresiv koji se primjenjuje kao lijek koji modificira bolest (engl. disease-modifying) u liječenju relapsno-remitirajuće multiple skleroze. Smjernica Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje za primjenu fingolimoda (N457) glasi: "Kao monoterapija u visoko aktivnoj relapsno-remitentnoj multiploj sklerozi s fazama relapsa i remisije uz EDSS <=6 i odsutnost trudnoće- I. kod bolesnika kod kojih je bolest aktivna i koji nisu odgovorili na potpuni i odgovarajući režim liječenja barem jednom terapijom koja modificira tijek bolesti (interferon beta, glatiramer acetat, teriflunomid, dimetil fumarat), odnosno kada su ispunjeni kriteriji za prekid navedene terapije prema važećim smjernicama u listi lijekova. Bolest se smatra aktivnom usprkos provedenoj prethodnoj terapiji uz- a) >= 4 nove T2 hiperintenzivne lezije na MR-u ili b) >= 2 relapsa. Liječenje odobrava Bolničko povjerenstvo za lijekove kroz 6 mjeseci na teret sredstava bolničkog proračuna, a nakon toga iz sredstava posebno skupih lijekova. II. kod bolesnika kod kojih se očituje teška brzonapredujuća relapsno-remitentna multipla skleroza. Liječenje odobrava Bolničko povjerenstvo za lijekove na teret sredstava bolničkog proračuna. " (1).
FINGOLIMOD I JETRENO OŠTEĆENJE
Jedan od najčešćih razloga za prekid terapije fingolimodom je porast transaminaza, indikativno za upalu ili oštećenje jetrenih stanica.
Tijekom kliničkih ispitivanja s fingolimodom, povišenje razine transaminaza do najmanje 3 puta od gorenje referentne vrijednosti bila je zabilježena u 8% odraslih, a do 5 puta od gornje referentne vrijednosti u 1.8% osoba. Dodatno, kod ponovnog uvođenja fingolimoda u terapiju uočeno je ponovno oštećenje jetre u nekih bolesnika, što upućuje na uzročno-posljedičnu povezanost. U kliničkim ispitivanjima, povišenja transaminaza bilježila su se u različito vrijeme tijekom liječenja, iako se većina dogodila tijekom prvih 12 mjeseci liječenja. Razine transaminaza vratile su se na normalu unutar približno 2 mjeseca nakon prekida liječenja (3).
Krajem 2020. godine je Europska agencija za lijekove izvijestila o slučajevima jetrenog zatajenja u bolesnika na fingolimodu, uključujući tri slučaja koja su zahtijevala transplantaciju jetre. Druge Agencije za lijekove u svijetu također su izdale upozorenja o povezanosti fingolimoda i ove nuspojave. Prvi znaci jetrenog oštećenja u ovih je bolesnika bila povišena razina jetrenih enzima i bilirubina. Pojava ovih laboratorijskih abnormalnosti zabilježena je već 10 dana nakon prve doze, no i nakon produljenog uzimanja lijeka (2).
Zbog ozbiljnosti ove nuspojave došlo je do izmjene Sažetka opisa svojstava lijeka; EMA je preporučila praćenje jetrene funkcije, uključujući bilirubin, prije i tijekom liječenja fingolimodom (mjesec 1, 3, 6, 9, i 12 tijekom liječenja) te 2 mjeseca nakon prekida terapije s obzirom na dugo poluvrijeme života fingolimoda koje iznosi 6 do 9 dana (2).
Farmakokinetika fingolimoda
Apsorpcija je usporena (12-16 sati) i opsežna (bioraspoloživost oko 93%) i na nju značajnije ne utječe hrana. Farmakološki aktivni metabolit odgovoran za djelotvornost je fingolimodfosfat. Fingolimod i fingolimodfosfat u velikoj mjeri se vežu za bjelančevine plazme (>99%) i ekstenzivno se distribuiraju u tkiva. Fingolimod se u ljudi transformira reverzibilnom stereoselektivnom fosforilacijom u već spomenuti farmakološki aktivni (S)-enantiomer fingolimodfosfata. Fingolimod se eliminira oksidativnom biotransformacijom kataliziranom uglavnom putem CYP4F2 (ili CYP3A4) i moguće drugim izoenzimima, a zatim degradacijom sličnoj onoj kod masnih kiselina u inaktivne metabolite. Nakon peroralne primjene, oko 81% doze polako se izlučuje u mokraći u obliku inaktivnih metabolita. Poluvijek eliminacije (t1/2) fingolimoda iznosi 6-9 dana.
ZAKLJUČAK
Od uvođenja fingolimoda na tržište, brojne su nuspojave zabilježene uz njegovu primjenu. Prikupljeni post-marketinški podaci potvrđuju mogućnost ozbiljnih nuspojava, posebno kardijalnih i jetrenih. Neželjene kardijalne nuspojave zabilježene su već tijekom kliničkih ispitivanja, a 2017. godine na temelju dodatno prikupljenih podataka o sigurnosti, kontraindicira se primjena fingolimoda u bolesnika s ozbiljnom srčanom bolešću (2).
Što to znači za praksu?
Na temelju ograničenog broja randomiziranih kontroliranih kliničkih ispitivanja, indirektnih usporedbi terapijskih linija, opservacijskih studija te kliničkog iskustva, klinička korisnost fingolimoda u usporedbi s ostalim lijekovima koji modificiraju bolest (npr. interferon beta-1a, jedini lijek s kojim je uspoređen u randomiziranom placebom kontroliranom ispitivanju) je relativno skromna (4, 5). Zbog potencijalno ozbiljnih nuspojava treba pažljivo procijeniti odnos koristi i rizika pri odluci o uvođenju terapije fingolimodom ili promjeni terapijske linije u fingolimod.
U osoba na terapiji fingolimodom koje imaju povišene transaminaze 3x od gornje referentne vrijednosti preporučuje se učestalija kontrola razine transaminaza. Terapiju fingolimodom treba se prekinuti u osoba s razinom transaminaza većom 5x od gornje referentne vrijednosti ili razinom transaminaza većom 3x od gornje referentne vrijednosti uz prateći porast bilirubina na vrijednosti veće 2x od gornje referentne vrijednosti. Terapija fingolimodom preporučuje se prekinuti i kod oštećenja jetre bez poznatog uzroka.
Literatura:
1. HZZO. Tražilica za lijekove. Gilenya (fingolimod). https://hzzo.hr/trazilica-za-lijekove?query=gilenya Pristup 11.7.2021.
2. Sažetak opisa svojstava lijeka Gilenya (fingolimod), Novartis Europharm Limited, 16.11.2020.
3. Direct Healthcare Professional Communication Gilenya (fingolimod) – Updated recommendations to minimise the risk of drug-i nduced liver injury (DILI). https://www.ema.europa.eu/en/documents/dhpc/direct-healthcare-professional-communication-dhpc-gilenya-fingolimod-updated-recommendations_en.pdf Pristup 11.7.2021.
4. Initial disease-modifying therapy for relapsing-remitting multiple sclerosis in adults. Comparative efficacy. UpToDate, 2021.
5. NICE. Fingolimod for the treatment of highly active relapsing–remitting multiple sclerosis. https://www.nice.org.uk/guidance/ta254 Pristup 7.11.2021.