Britanska regulatorna agencija MHRA (od engl. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) 4. studenog 2021. odobrila je molnupiravir pod imenom LAGEVRIO, prvi peroralni lijek protiv COVID-19 razvijen u suradnji farmaceutskih tvrtki MSD (Merck) i Ridgeback Biotherapeutics. Prema rezultatima interim analize kliničkog ispitivanja faze 3 koje je uključilo COVID-19 pozitivne osobe s blagim do srednje teškim oblikom bolest i bar jednim rizičnim čimbenikom za teški oblik bolesti, molnupiravir je prepolovio rizik za hospitalizaciju ili smrt u odnosu na placebo. Postupnu ocjenu molnupiravira započela je i Europska agencija za lijekove.
Dostupni podaci o učinkovitosti i sigurnosti molnupiravira
Farmaceutska tvrtka MSD predstavila je rezultate interim analize randomiziranog placebom kontroliranog kliničkog ispitivanja faze 3 (MOVe-OUT) s molnupiravirom koji sugeriraju da oralni antivirusni lijek molnupiravir može smanjiti rizik hospitalizacije ili smrti (primarni ishod) među oboljelima od blagog do srednje teškog COVID-19 za oko 50%. Ispitivanje je uključilo necijepljene COVID-19 pozitivne osobe koje su simptome imali ≤ 5 dana te bar jedan čimbenik rizika kao što su pretilost, starija dob (>60 godina), dijabetes i srčanu bolest.
U ovoj studiji je 7.3% bolesnika (28 od 385) koji su primali molnupiravir nasuprot 14.1% (53 od 377) bolesnika na placebu bilo hospitalizirano ili preminulo do 29. dana nakon randomizacije (p=0.0012). Do 29. dana praćenja nije bilo zabilježenih smrtnih ishoda u skupini bolesnika koji su primali molnupiravir, dok je 8 smrtnih ishoda zabilježeno u skupini na placebu. Molnupiravir je reducirao rizik primarnog ishoda u svim analiziranim podskupinama, a njegova učinkovitost nije bila ovisna o vremenu nastupa simptoma, čimbenicima rizika ili varijanti virusa (gama, delta i mu). Uključivanje u kliničku studiju je prijevremeno zaustavljeno zbog pozitivnih rezultata. U trenutku odluke o zaustavljanju uključenja bolesnika, u studiju je već bilo uključeno 90% od planiranog uzorka od 1 550 bolesnika. Nuspojave su zabilježene sa sličnom učestalošću u obje skupine bolesnika (35% molnupiravir i 40% placebo). Slično su bile zastupljene i nuspojave povezane s lijekom u ispitivanju (12% molnupiravir i 11% placebo), no manje je ispitanika na molnupiraviru prekinulo liječenje zbog nuspojava (1.3%) u odnosu na ispitanike na placebu (3.4%). Ispitivanje je bilo multinacionalno i multicentrično (oko 170 centara) a bolesnici iz Latinske Amerike, Europe i Afrike činili su 55%, 23% i 15% uključenih bolesnika.
Napominjemo da rezultati kliničke studije MOVe-OUT još nisu objavljeni u formi znanstvenog članka te su za sada dostupni samo iz priopćenja tvrtke MSD.
Što je molnupiravir?
Molnupiravir je, poput remdesivira (Veklury), nukleozidni analog. No, način djelovanja razlikuje mu se od onog u remdesivira. Remdesivir je adenozinski nukleotidni prolijek koji se metabolizira unutar stanice domaćina u farmakološki aktivan metabolit nukleozid trifosfat koji se ponaša kao analog adenozin trifosfata (ATP) i natječe se s prirodnim supstratom, ATP-om, za ugradnju kataliziranu RNK-ovisnom RNA polimerazom u nastajuće lance RNA, što dovodi do odgođenog prekida lanca (engl. delayed chain termination) tijekom replikacije virusne RNK. Molnupiravir se sjedinjuje u RNK lance virusa kao citidin ili uridin te mijenja njihovo obličje. Na taj način uzrokuje mutacije koji se nakupljaju onemogućavajući učinkovito umnažanje virusa pričem dovode do propadanja virusne populacije. Ovaj način djelovanja zove se i letalna mutageneza. Dodatno, s obzirom da se mutacije gomilaju nasumično, virusima je teško razviti rezistenciju na molnupiravir što mu je dodatna prednost.
No, s obzirom na mutageni potencijal lijeka, ostaje pitanje ugrađuje li se molnupiravir i u DNK humanih stanica. No znanstvenici na temelju dostupnih podataka slažu se da je lijek siguran ako se primjenjuje kako je predviđeno.
Što očekujemo od uvođenja molnupiravira u kliničku praksu?
Virolozi su mišljenja da se bolji rezultati liječenja virusnih infekcija mogu očekivati pristupom „udariti rano i snažno“. Što je bolest teža i više poodmakla, antivirusni lijek je manje učinkovit. Stoga bi dostupnost učinkovitog peoralnog lijeka omogućila lakše i učinkovitije liječenje bolesnika rano tijekom infekcije SARS-CoV-2 virusom.
Dostupnost oralnog lijeka protiv COVID-19 mogla bi smanjiti pritisak na bolnice, posebno u sredinama s malom procijepljenošću. Do sada odobreni lijekovi za liječenje COVID-19 u nehospitaliziranih bolesnika moraju se dati intravenski što otežava pristup terapiji prije nego se bolest pogoršava toliko da se bolesnici hospitaliziraju; monoklonska protutijela te remdesivir koji je odobren samo za one koji su već hospitalizirani s COVID-19.
No, donosi li molnupiravir prevagu u borbi protiv pandemije treba još vidjeti. Lijek je pokazao učinkovitost u ranom liječenju nehospitaliziranih osoba sa blažim oblikom bolesti i rizičnim čimbenicima za komplikacije COVID-19. Važno je znati da u hospitaliziranih bolesnika s težim oblikom bolesti nije pokazao značajnu učinkovitost. Naime, klinička studija učinkovitosti i sigurnosti molnupiravira u hospitaliziranih bolesnika (MOVe-IN) obustavljena je zbog nedovoljne kliničke učinkovitosti u travnju 2021, dok je nastavljeno ispitivanje lijeka u nehospitaliziranih bolesnika s blažim oblikom bolesti (studija MOVe-OUT).
Tjedan dana nakon što je MSD objavio rezultate gore navedenog ispitivanja, dva su indijska proizvođača generičkog molnupiravira (Aurobindo Pharma Ltd i MSN Laboratories) koji su ispitivali učinkovitost i sigurnost molnupiravira u osoba sa srednje teškim COVID-19, zaustavila ispitivanja zbog nedostatka kliničke učinkovitosti te nastavljaju ispitivati lijek u nehospitaliziranih osoba s blagim oblikom bolesti. MSD je izdao priopćenje u kojem navodi da je do različitih rezultata došlo zbog različite definicije srednje teškog COVID-19.
Unatoč ohrabrujućim rezultatima istraživanja novih lijekova za COVID-19, važno je napomenuti da je najučinkovitije oružje koje imamo u borbi protiv pandemije cijepljenje. Oralni antivirusni lijekovi protiv COVID-19 povećati će mogućnost smanjenja rizika za tešku bolest, hospitalizaciju i smrt, no oni ne preveniraju infekciju.
Očekivana dostupnost malnupiravira
Kakva će biti globalna dostupnost malnupiravira još nije jasno. Sjedinjene Američke Države ugovorile su 1.7 milijuna terapijskih ciklusa molnupiravira za cijenu od 1.2 milijarndu dolara što je oko 700 dolara za 5-dnevno liječenje u dozi od 2x800 mg. To je manje od cijene liječenja remdesivirom ili monoklonskim protutijelima, no ipak s obziorm na pandemiju preskupo za veliki dio svijeta.
MSD najavljuje da planira određivanje cijene sukladno kriterijima Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) o razvijenosti država. Dodatno, MSD je sklopio ugovor s 5 indijskih proizvođača generičkih lijekova što će omogućiti istima samostalno određivanje cijena u Indiji i drugim siromašnim zemljama.
Kako se molnupiravir treba primijeniti u prvih 5 dana nakon početka simptoma to će zahtijevati brzu dijagnostiku COVID-19. Ako si siromašnije zemlje i budu mogle priuštiti molnupiravir, pitanje je da li će moći osigurati dijagnostičke kapacitete koji su neophodni da bi se omogućilo liječenje u ranoj fazi bolesti kada se očekuje učinkovitost molnupiravira.
Kako stručnjaci komentiraju pozitivne rezultate studije MOVe-OUT?
Profesor Peter Hornby sa Sveučilišta u Oxfordu komentirao je da je relativna redukcija rizika za hospitalizaciju ili smrt impresivna, no da je važno zapaziti da je apsolutni rizik sa 14% smanjen na 7% te da je potrebni liječiti puno ljudi za prevenciju jedne hospitalizacije ili smrti. To znači da bi lijek trebao biti siguran i cjenovno dostupan.
Jedan od problema antivirusnih lijekova poput molnupiravira jest taj što bi se trebao primijeniti u COVID-19 pozitivnih osoba prije nego one u uobičajenoj kliničkoj praksi zatraže pomoć (unutar 5 dana od pojave simptoma). Slično kao i kod primjene drugih antivirusnih lijekova, molnupiravir je učinkovit samo ako se primijenjuje vrlo rano na početku bolesti, primjećuje dr Peter English, prijašnji glavni urednik časopisa Vaccine in Practice.
Profesor Stephen Evans, profesor farmakoepidemiologije na poznatoj London School of Hygiene & Tropical Medicine podsjeća da molnupiravir u ispitivanju MOV-e-IN nije postigao značajne rezultate u hospitaliziranih bolesnika s COVID-19; ispitivanje je zaustavljeno je u travnju 2021. zbog nedovoljne kliničke koristi. MSD je dalje lijek nastavio ispitivati u nehospitaliziranih bolesnika s blagim do srednje teškim oblikom COVID-19 u odnosu na placebo, što je pokazalo pozitivan rezultat.
Peroralni lijekovi protiv COVID-19 u kliničkim ispitivanjima
U tijeku je razvoj oralnog remdesivira za koji se pretpostavlja da će u ranoj primjeni kod COVID-19 kada se simptomi tek razvijaju i virusno opterećenje je visoko biti učinkovit. Navedeno podupiru rezultati kliničkog ispitivanja primjene infuzije remdesivira u ranoj fazi COVID-19. Iako je broj uključenih ispitanika bio je mali, remdesivir je reducirao hospitalizacije za 87% u osoba s visokim rizikom za teški oblik COVID-19.
Peroralni antivirusni lijek koji razvijaju tvrtka Roche i Atea Pharmaceuticals (AT-527) nije pokazao zadovoljavajuću učinkovitost u kliničkom ispitivanju faze 2 (studija je uključila i cijepljene bolesnike a a pristunost čimbenika rizika nije bila uključni kriterij) te se planira prilagodba dizajna studije faze 3.
Danas objavljeni rezultati interim analize randomiziranog placebom kontroliranog kliničkog ispitivanja faze 2/3 peroralnog antivirusnog lijeka proizvođača Pfizer koji se daje u kombinaciji s ritonavirom (Paxlovid), sugerira i veću učinkovitost u odnosu na molnupiravir. Ispitivanje je prijevremeno zaustavljeno nakon što je interim analiza zabilježila 89% redukciju rizika za hospitalizaciju ili smrt u odraslih nehospitaliziranih bolesnika s blagom do srednje teškim oblikom COVID-19 pod rizikom od razvoja ozbiljne bolesti. Ova studija uključila je necijepljene bolesnike. Očekuje se da će Pfizer predati rezultate interim analize Američkoj upravi za lijekove do 25. studenog 2021.
Više je kliničkih ispitivanja učinkovitosti i sigurnosti fluvoksamina u liječenju COVID-19. Za sada klinička ispitivanja nisu dala jednoznačne rezultate ili su imala ograničenja koja su otežavala definitivne zaključke. Recentno su objavljeni rezultati randomizirane placebom kontrolirane kliničke studije TOGETHER koji su za skupinu COVID-19 bolesnika s rizikom za progresiju bolesti na fluvoksaminu utvrdili smanjenje rizika za hospitalizaciju u odnosu na placebo. Apsolutna redukcija rizika bila je 5% dok je relativna redukcija rizika bila 32%. Fluvoksamin nije odobren za liječenje COVID-19 te je do sada zaključak stručnih društava i organizacija bio da nema dovoljno dokaza za jasnu preporuku. Sada na istima ostaje da evaluiraju sve dostupne podatke o učinkovitosti i sigurnosti fluvoksamina u liječenju COVID-19.
Komentar uredništva Pharmaca:
Molnupiravir je prvi peroralni antivirusni lijek protiv COVID-19 koji je pokazao značajnu učinkovitost primjenjen u ranoj fazi blage do srednje teške bolesti u osoba s čimbenicima rizika za komplikacije. U razvoju su i drugi peroralni antivirusni lijekovi. Napominjemo da analiza svih podataka iz kliničkog ispitivanja (MOVe-OUT) još nije dostupna.
Učinkovita primjena molnupiravira, kao i drugih navedenih antivirusnih lijekova u razvoju, ovisi o razvijenim dijagnostičkim kapacitetima budući da lijek treba primijeniti unutar 5 dana od početka simptoma. Molnupiravir nije pokazao značajnu učinkovitost u hospitaliziranih bolesnika s težim oblikom i u kasnijoj fazi bolesti. Pravovremena primjena molnupiravira mogla bi smanjiti pritisak na bolnički zdravstveni sustav, posebno u sredinama s niskom procijepljenošću, kao što je to slučaju u Hrvatskoj.
Stručnjaci naglašavaju da je prevencija COVID-19 cijepljenjem jedini način kontrole pandemije te bi pogrešno bilo gledati na antivirusne lijekove kao na zamjenu za cijepljenje. Molnupiravir bi trebao biti prvenstveno namijenjen liječenju necijepljenih COVID-19 pozitivnih osoba koje zbog opravdanih razloga nisu cijepljene ili im cjepivo nije dostupno te bolesnika u kojih se očekuje manja učinkovitost cjepiva (npr. imunokompromitirani).
LITERATURA:
1. Nature. News. How antiviral pill molnupiravir shot ahead in the COVID drug hunt. https://www.nature.com/articles/d41586-021-02783-1
2. SMC. Expert reaction to interim analysis of oral antiviral molnupiravir . October 1, 2021. https://www.sciencemediacentre.org/expert-reaction-to-interim-analysis-of-oral-antiviral-molnupiravir/
3. Merck. Merck and Ridgeback’s Investigational Oral Antiviral Molnupiravir Reduced the Risk of Hospitalization or Death by Approximately 50 Percent Compared to Placebo for Patients with Mild or Moderate COVID-19 in Positive Interim Analysis of Phase 3 Study.
4. EMA. COVID-19: EMA starts rolling review of molnupiravir. https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-ema-starts-rolling-review-molnupiravir
5. NIH. COVID-19 Treatment Guidelines. Clinical Management Summary. https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/management/clinical-management/clinical-management-summary/
6. Efficacy and Safety of Molnupiravir (MK-4482) in Hospitalized Adult Participants With COVID-19 (MK-4482-001). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575584
7. MHRA. Regulatory approval of Lagevrio (molnupiravir). https://www.gov.uk/government/publications/regulatory-approval-of-lagevrio-molnupiravir
8. Pfizer. Pfizer’s Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate Reduced Risk of Hospitalization or Death by 89% in Interim Analysis of Phase 2/3 EPIC-HR Study. https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate
9. BiopharmaDive. Atea, Roche change plans for oral COVID-19 drug after trial setback. https://www.biopharmadive.com/news/atea-roche-coronavirus-antiviral-drug-fails/608450/
10. Reis G i sur. Effect of early treatment with fluvoxamine on risk of emergency care and hospitalisation among patients with COVID-19: the TOGETHER randomised, platform clinical trial. Lancet, October 27, 2021. https://www.thelancet.com/journals/langlo/article/PIIS2214-109X(21)00448-4/fulltext