Inhibitori imunosnih kontrolnih točaka PD-1/PD-L1 postali su primarna linija liječenja za bolesnike s različim vrstama raka te u mnogim malignim bolestima mogu produljiti preživljenje bolesnika (dalje u tekstu: imunoterapija). Uobičajeno se imunoterapija primjenjuje do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti terapije, ili do maksimalno preporučenog trajanja terapije u bolesnika bez progresije bolesti.
Recentno su izmijenjeni kriteriji HZZO-a za primjenu lijekova iz skupine inhibitora imunosnih kontrolnih točaka PD-1 pembrolizumaba (Keytruda) i nivolumaba (Opdivo) te inhibitora PD-L1 durvalumaba (Imfinzi) i atezolizumaba (Tecentriq). Prema novim kriterijima se ograničava primjena lijeka na maksimalno 24 mjeseca za sve lijekove osim za indikaciju adjuvantnog liječenja melanoma (nivolumab, pembrolizumab) te uz durvalumab gdje je to godinu dana za adjuvantno liječenje.
Navedene izmjene ponovno su potakle pitanja oko optimalnog trajanja imunoterapije u liječenju raka.
Trajanje imunoterapije u liječenju raka
Optimalno trajanje imunoterapije nije poznato. Stručne smjernice (ESMO) nisu jasno određene oko preporučenog trajanja imunoterapije u liječenju raka. Smjernice NCCN (National Comprehensive Cancer Network) preporučuju trajanje imunoterapije od 2 godine primijenjene u prvoj liniji.
Duljina primjene imunoterapije u većini kliničkih istraživanja bila je arbitrarno ograničena na 2 godine te nedostaju kliničke studije koje definitivno mogu odrediti njezino optimalno trajanje. Stoga se u kliničkoj praksi često postavlja pitanje, treba li se imunoterapija nakon 2 godine prekinuti ili nastaviti. U kliničkoj praksi nema konsenzusa oko toga koliko bi bilo optimalno trajanje imunoterapije, no u većini zemalja se u bolesnika s postignutim odgovorom na imunoterapiju, razmatra prekid imunoterapije nakon 2 godine liječenja.
Tablica 1 prikazuje preporuke za trajanje imunoterapije prema Sažetcima opisa svojstava lijeka za pojedine inhibitore imunosnih kontrolnih točaka PD-1/PD-L1 .
Tablica 1. Preporučena duljina primjene lijeka.
Cilj Lijek Duljina primjene*
PD-1 pembrolizumab (Keytruda) Do progresije bolesti, neprihvatljive toksičnosti, ili do 24 mjeseca
(adjuvantno liječenje do 12 mjeseci) u bolesnika bez progresije
bolesti.
nivolumab (Opdivo) Do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti (do 24 mjeseca
za mezoteliom).
PD-L1 atezolizumab (Tecentriq) Do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti (lokalno
uznapredovali karcinom pluća nemalih stanica do 12 mjeseci).
durvalumab (Imfinzi) Do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti (lokalno
uznapredovali karcinom pluća nemalih stanica do 12 mjeseci).
* prema Sažetcima opisa svojstava lijeka
Što je poznato iz kliničkih studija?
Najvažniji primarni i sekundarni ishodi učinkovitosti praćeni u kliničkim studijama s imunoterapijom bili su vrijeme bez progresije bolesti (PFS, od engl. Progression Free Survival) i ukupno preživljenje (OS, od engl. Overal Survival).
Argument u prilog kontinuiranoj imunoterapiji temelji se na mišljenju da je potrebna dugotrajna imunoterapija da bi se bolest mogla dugoročno kontrolirati. Postoje dokazi koji sugeriraju da je vrijeme bez progresije bolesti bilo kraće u bolesnika koji su imunoterapiju dobivali 1 godinu, u odnosu na dulje razdoblje primjene. Općenito podatci iz kliničkih studija koje su pratile bolesnike do 2 godine terapije, pokazuju bolje rezultate liječenja u bolesnika koji su liječeni dulje u odnosu na bolesnike liječene kraće. Dostupna istraživanja iz stvarnog svijeta sugeriraju da bi dulje trajanje imunoterapije moglo rezultirati boljim preživljenjem bolesnika, pri čemu treba uzeti u obzir i tip tumora koji se liječi. U kliničkim studijama je zapaženo da rizik relapsa bolesti nakon prekida imunoterapije ovisi o postignutom inicijalnom odgovoru. Prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji i RECIST kriterijima, objaktivni odgovor na imunoterapiju dijeli se u četiri kategorije: kompletni ili potpuni odgovor (CR, od engl. Complete Response), djelomični odgovor (PR, od engl. Partial Response), stabilna bolest (SD, od engl. Stable Disease) i progresivna bolest (PD, od engl. Progressive Disease). Tako je u kliničkim studijama s pembrolizumabom (KEYNOTE-001) obustavljanje terapije bilo moguće nakon ≥6 mjeseci terapije te uz primijenjena bar 2 ciklusa nakon utvrđenog potpunog odgovora na liječenje (CR). Praćenjem bolesnika koji su ispunili kriterije za prekid pembrolizumaba utvrđeno je dugoročno održavanje odgovora na liječenje u 90% bolesnika nakon prekida terapije. Slični rezultati zapaženi su i u drugim studijama.
Važno je napomenuti da prema dostupnim podatcima raniji prekid imunoterapije zbog imunosno posredovanih nuspojava ne pogoršava prognozu bolesnika. Više randomiziranih kliničkih studija te studije iz stvarnog života potvrđuju da bolesnici koji ranije prekidaju terapiju radi imunosno posredovanih nuspojava imaju dobru prognozu bolesti, budući da navedeno sugerira indukciju jakog imunosnog odgovora što je preduvjet dobrog učinka imunoterapije. S druge strane, studije pokazuju da je u bolesnika koji ranije prekidaju terapiju u odsustvu toksičnosti terapije ili progresije bolesti, bolja dugoročna prognoza u bolesnika koji su prije prekida terapije postigli CR ili PR, u odnosu na one sa SD.
No, mnogi stručnjaci se pitaju je li postavljanje arbitrarnog cilja od 2 godine imunoterapije potrebno za bolesnike s postignutim CR (i PR), i radi li se o predugom razdoblju u kojem je bolesnik izložen toksičnostima imunoterapije bez jasnog dokaza dodatne koristi. U monoterapiji PD-1/PD-L1 inhibitorima je 2 godine terapije moguće adekvanto, no kod kombinacije imunoterapije gdje postoji veća mogućnost odgovora imunosnog sustava na terapiju, i kraće trajanje terapije moglo bi biti dovoljno. U adjuvantnom scenariju, klinička istraživanja usmjerena su na trajanje imunoterapije od 1 godinu, a optimalno trajanje imunoterapije u cilju izazivanja adekvatnog imunosnog odgovora i u drugim scenarijima moglo bi biti također manje od 2 godine.
U tijeku su prospektivna klinička ispitivanja koja istražuju kriterije za rani prekid imunoterapije (nakon 6 mjeseci ili 1 godinu) te biološke biljege koji bi mogli pomoći kvantificirati rizik za povrat bolesti, npr. STOP-GAP, DANTE, PET-Stop, Safe Stop Trial.
Omjer koristi i rizika dugotrajne imunoterapije
Nije jednostavno utvrditi najpovoljniji omjer koristi i rizika primjene imunoterapije. Toksičnost (nuspojave) imunoterapije osnovni je argument protiv kontinuirane primjene imunoterapije. Iako se većina nuspojava javlja tijekom prvih 6-9 mjeseci terapije, mali udio bolesnika razvit će tešku toksičnost kasnije tijekom imunoterapije. I mali rizik za dio bolesnika ne može se opravdati s obzirom da nisu poznate dodatne koristi kontinuirane primjene imunoterapije u odnosu na ograničenu. Potrebno je razmotriti i kvalitetu života bolesnika. Uz dugotrajnu imunoterapiju, bolesnici su obavezni dolaziti u bolnicu na liječenje, izloženi su čestim CT pregledima i imaju osjećaj vezanosti uz onkološki centar.
Drugi važan argument protiv kontinuirane imunoterapije je cijena liječenja. Sadašnji protokoli s ograničenjem liječenja već su skupi, a kako se nove kombinacije imunoterapije istražuju i odobravaju, cijena dugotrajne (ili cijeloživotne) imunoterapije može financijski ugroziti mnoge nacionalne zdravstvene sustave, pojačavajući dodatno razlike u dostupnosti zdravstvenoj skrbi.
Zaključak
Optimalno trajanje imunoterapije nije poznato. Stoga postoji strah da bi arbitrarni prekid imunoterapije, posebo u bolesnika sa suboptimalnim odgovorom na terapiju, mogao rezultirati relapsom bolesti u odsutnosti pouzdanih biljega odgovora i prediktora dugoročne koristi imunoterapije. Potrebni su rezultati dobro dizajniranih prospektivnih studija s elektivnim prekidom terapije kako bi se moglo utvrditi optimalno vrijeme te indikacija za prekid imunoterapije, a dodatna istraživanja moraju utvrditi utjecaj na ukupno preživljenje.
Dostupni podatci iz kliničkih studija sugeriraju da određene podskupine bolesnika, posebno oni s dugotrajnim odgovorom na terapiju (CR ili PR) ili imunosno posredovanim nuspojavama, mogu imati koristi od (ranijeg) prekida imunoterapije. Kraće trajanje terapije vjerojatno bi moglo biti dovoljno i kod kombinirane terapije. Još nema dovoljno podataka o učinkovitosti ponovnog početka imunoterapije ako/kada dođe do relapsa bolesti.
Više o ovoj temi pročitajte u sljedećem broju Pharmaca 2-2023.
Literatura:
1. Waterhouse DM, Garon EB, Chandler J, i sur. Continuous Versus 1-Year Fixed-Duration Nivolumab in Previously Treated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: CheckMate 153. J Clin Oncol 2020;38: 3863-73.
2. Ghisoni E, Wicky A, Bouchaab H, i sur. Late-onset and long-lasting immune-related adverse events from immune checkpoint-inhibitors: An overlooked aspect in immunotherapy. Eur J Cancer 2021; 149: 153-64.
3. Marron TU, Ryan AE, Reddy SM, i sur. Considerations for treatment duration in responders to immune checkpoint inhibitors. J Immunother Cancer 2021; 9: e001901. oi: 10.1136/jitc-2020-001901. PMID: 33653801; PMCID: PMC7929825.
4. Yin J, Song Y, Tang J, Zhang B. What is the optimal duration of immune checkpoint inhibitors in malignant tumors? Front Immunol. 2022 Sep 26;13:983581. doi: 10.3389/fimmu.2022.983581. PMID: 36225926; PMCID: PMC9548621.
5.Geier M, Descourt R, Corre R, i sur. Duration of nivolumab for pretreated, advanced non-small-cell lung cancer. Cancer Med 2020; 9: 6923-32.