Komplementarna i alternativna medicina je pojam koji označava primjenu produkata i praksi koji nisu dio standardne medicinske skrbi. Komplementarna medicina se najčešće odnosi na primjenu biljnih pripravaka, homeopatije, akupunkture i slično, najčešće u svrhu olakšanja tegoba povezanih s konvencionalnom terapijom ili bolešću, dok se alternativna medicina odnosi na primjenu alternativnih postupaka u liječenju maligne bolesti (npr. liječenje maligne bolesti specifičnom dijetom umjesto propisanim lijekovima). Primjena komplimentarne i alternativne medicine kod bolesnika s malignim bolestima je raširena kako u svijetu tako i kod nas, iako znanstvenih dokaza o njihovoj korisnosti u liječenju malignih bolesti nema. Ove terapije uključuju primjenu različitih biljnih pripravaka, dodataka prehrani te vitamina. Istraživanja pokazuju da ih oko 90% oboljelih koristi bar tijekom dijela onkološkog liječenja. Poznato je da je to područje nedovoljno zakonski regulirano, široka je mogućnost nabave (posebno putem interneta), a sadržaj aktivne tvari i udio nečistoća mogu varirati.
Često se zaboravlja da „prirodno” nije uvijek i sigurno te da su i uz biljne i ostale pripravke moguće nuspojave i interakcije.
Što su interakcije?
Interakcije se definiraju kao pojačanje ili smanjenje očekivanog učinka lijeka zbog uzajamnog djelovanja dvaju ili više terapijskih agensa. Interakcije najčešće dovode do nuspojava lijekova.
Interakcije dijelimo na farmakokinetske interakcije (interakcije lijekova na razini apsorpcije, distribucije, metabolizma i/ili eliminacije) te farmakodinamske interakcije (nasuprotno ili aditivno djelovanje dvaju ili više lijekova).
Farmakokinetske interakcije na razini metabolizma lijekova smatraju se klinički najznačajnijima i najbolje su proučeno mjesto interakcije. Većina se lijekova metabolizira u jetri putem enzima citokroma P450 (CYP enzimi), pričem je u klinički važne interakcije najčešće uključen enzim citokroma CYP3A4, a značajni za interakcije su i enzimi CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19. Farmakokinetske interakcije na razini metaboličkih enzima nastaju na taj način da lijek koji je blokator ili induktor metaboličkog enzima dovodi do povećanja (blokator) ili smanjenja (induktor) koncentracije lijeka supstrata i na taj način uzrokuje toksičnost (nuspojave), odnosno smanjenje učinka lijeka.
Osnovne značajke marihuane (kanabisa)
Marihuana (kanabis) je treća najkorištenija psihoaktivna tvar na svijetu nakon alkohola i duhana; u 2019. godini kanabis je koristilo 4% svjetskog pučanstva. Marihuana izaziva euforiju, ima sedativne i analgetske učinke primarno zbog jednog kanabinoida- delta-9-tetrahidrokanabinola (THC) koji je mjera potentnosti kanabisa. Važni su i kanabidiol (CBD) te kanabinol, dronabinol i nabilon.
Potentnost pripravaka marihuane za medicinsku uporabu je povećana što doprinosi većoj učestalosti zabilježenih nuspojava. Legalni status primjene marihuane za medicinske i rekreativne razlikuje se u pojedinim zemljama.
Kanabinoide dijelimo na prirodne i sintetičke. Biljka kanabisa sadrži smjesu više stotina identificiranih fitokanabinoida, terpenoida i flavonoida od kojih većina nije dobro karakterizirana. Mnogi fiziološki učinci sintetičkih kanabinoida su slični prirodnima, no intenzivniji i dugotrajniji (danima) s većim potencijalom za toksičnost.
Primjena marihuane u onkologiji
Medicinski produkti marihuane u primjeni uključuju dronabinol- Marinol, Syndros (sintetički THC), nabilon- Cesamet (THC analog), kanabidiol- Epidiolex (CBD), nabilimol (kombinacija 2 ekstrakta- standardizirane količine THC, odnosno CBD).
Iako je percepcija javnosti da je marihuana korisna za mnoge tegobe (i bolesti) i nije štetna, treba znati da marihuana ne djeluje na biologiju bolesti i time ne može liječiti bolest, no može biti korisna za ublažavanje nehih simptoma.
Kod primjene marihuane u onkologiji pacijentima treba pojasniti da produkte marihuane za tegobe ne treba koristiti u prvoj liniji budući da su sva klinička istraživanja pokazala da je konvencionalna farmakoterapija učinkovitija od marihuane. Odobreni pripravci marihuane mogu se razmotriti kod farmakoterapijski rezistentnih tegoba. Važno je upozoriti bolesnike da kod nabave pripravaka marihuane na crnom tržištu dobivaju produkte nekontrolirane čistoće te nepoznatog udjela THC-a i drugih kanabinoida.
U onkologiji se pripravci marihuane primjenjuju (u drugoj liniji) najčešće u prevenciji i liječenju mučnine, olakšanju boli, kod gubitka apetita i tjelesne težine, anksioznosti i poremećaja spavanja.
Mogući štetni učinci marihuane
Mnoga provedena istraživanja nisu uspjela jednoznačno povezati primjenu marihuane s povećanom ukupnom smrtnošću. Provedena su mnoga istraživanja koja su istraživala povezanost marihuane s rizikom od raka, infarkta srca i mozga, srčanim aritmijama, rizikom za psihozu, oštećenjem plodnosti te negativnim ishodima trudnoće.
Ono što jest poznato je da marihuana (THC) akutno pogoršava kognitivne funkcije: pažnju, koncentraciju, sjećanje, mogućnost učenja, a učinak je ovisan o dozi.
Vrlo česte nuspojave kanabisa su pospanost i umor, obično u početku terapije. Česte nuspojave su bol u trbuhu, euforija, pospanost ili poremećaj spavanja, mučnina, povraćanje, proljev, suhoća usta, glavobolja, poteškoće s koncentracijom, paranoidne reakcije, ataksija. Često su navedene nuspojave uzrokovane interakcijama.
No, općenito se kontrolirani produkti marihuane dobro podnose i teške nuspojave su rijetke. Treba izbjegavati primjenu u adolescenata, trudnica i dojilja te u osoba s psihozama. Svakako treba paziti na moguće interakcije.
Farmakokinetske intrakcije marihuane
THC i CBD se metaboliziraju putem CYP3A4, CYP2C9 i CYP2C19 (CBD) te je iz navedenog odmah vidljivo da postoji značajan potencijal za interakcije između produkata marihuane i lijekova.
1. Interakcije lijek- marihuana
Blokatori enzima CYP3A4, CYP2C9 i CYP2C19 kojima se metaboliziraju kanabinoidi mogu povećati koncentracije THC i CBD (azoli, makrolidi, verapamil, grejp) i time povećati rizik za nuspojave.
Induktori enzima pak mogu smanjiti koncentraciju THC i CBD (karbamazepin, fenitoin, gospina trava) i time smanjiti učinkovitost kanabinoida.
2. Interakcije marihuana- lijek
Osim što se metaboliziraju navedenim enzimima, THC i CBD imaju i blokirajući učinak na CYP3A4, CY2C9, CYP2C19 i CYP1A2, što dodatno povećava potencijal za interakcije.
THC i CBD mogu povećati koncentraciju varfarina, takrolimusa, statina (atorvastatin, simvastatin), klobazama, taksana, irinotekana i imatiniba i time povećati rizik za nuspojave ovih lijekova.
Dodatno:
- THC je induktor CYP1A2 te može smanjiti koncentraciju teofilina, mnogih antipsihotika (olanzapin, haloperidol, klozapin), duloksetina, naproksena i time smanjiti njihovu učinkovitost.
- CBD je blokator CYP2D6 te može povećati koncentraciju antidepresiva (SSRI, tricikličkih antidepresiva), antipsihotika, beta-blokatora, opioida (kodein, oksikodon) i time povećati rizik za nuspojave ovih lijekova.
3. Farmakodinamske interakcije marihuane s drugim lijekovima
Zbog svog farmakološkog djelovanja, marihuana može imate klinički značajne zajedničke učinke s lijekovima sa sličnim djelovanjem. Primjena marihuane uz depresive središnjeg živčanog sustava (hipnotici, anksiolitici, sedativi, opioidi, psihoanaleptici) može povećati rizik za nuspojave poput pospanosti i zamućenja svijesti. Uz antikolinergike (prva generacija antihistaminika, triciklički antidepresivi, drugi lijekovi s antikolinergičkim učincima) može doći do povećanog rizika za antikolinergičke učinke poput tahikardije i konfuzije.
Marihuana i onkološka terapija
Nedovoljno je istraživanja mogućeg učinka primjene marihuane na toksičnost i učinkovitost onkoloških lijekova. Istraživanja utjecaja kanabinoida na irinotekan i docetaksel nisu utvrdila značajne interakcije s marihuanom. Jedna je studija pokazala manji inicijalni odgovor na imunoterapiju nivolumabom u bolesnika koji su uzimali medicinski kanabis u odnosu na bolesnike koji nisu koristili kanabis. No, dužim praćenjem nije se utvrdilo utjecaja na razdoblje bez progresije bolesti i ukupnu smrtnost.
Poznato je da su mnogi onkološki lijekovi supstrati enzima CYP3A4, poput inhibitora kinaze (afatinib, aksitinib, bosutnib, krozotinib, dabrafenib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, ibrutinib, idelalisib, imatinib, lapatinib, levatinib, nilotinib, nintedanib, pazopanib, regorafenib, ruksolitinib, sorafenib, sunitinib, trametinib, vandetanib, vemurafenib), docetaksela, everolimusa, irinotekana, midostaurina, vinka alkaloida (vinblastin, vinkristin, vindesin i vinorelbin), ciklofosfamida, paklitaksela. Iako su ograničeni podatci iz istraživanja, vidljivo je da je potencijal za interakcije marihuane i onkoloških lijekova značajan.
Koje su preporuke?
Budući da će mnogi bolesnici samoinicijativno primjenjivati različite komplementarne i alternativne produkte tijekom liječenja svoje maligne bolesti. Razumljivo je sve pokušati ako smo uvjereni da će nam to pomoći u liječenju bolesti ili olakšati simptome. Zbog toga je bolesniku potrebno pristupiti s razumijevanjem i bez osude te ga savjetovati o primjeni takvih produkata kako bismo izbjegli nekontroliranu primjenu i mogli obratiti pozornost na moguće interakcije i nuspojave.
Ako je bolesnik odlučan uzimati komplementarne pripravke, treba mu savjetovati da primjenjuje kontrolirane pripravke koje može nabaviti u ljekarni te prikazati omjer koristi i rizika za svaki produkt koji bolesnik namjerava koristiti ili koristi. Bolesnike treba savjetovati da ne prekidaju onkološku terapiju i pojasniti im kako to može štetiti.
Na internetu je prisutno mnogo mrežnih stranica koje promoviraju biljne i druge pripravke kao dio liječenja raka. Niti jedna ugledna stručna organizacija ne podržava bilo koju od ovih tvrdnji. No, neki od pripravaka (kontroliranih) mogu se razmotriti kao pomoć kod simptoma bolesti ili liječenja.
Dobra komunikacija liječnika s onkološkim bolesnikom od presudne je važnosti za mogućnost otkrivanja i praćenja mogućih interakcija onkoloških lijekova s komplementarnim i/ili alternativnim pripravcima.
Više o novim znanstvenim spoznajama o primjeni marihuane pročitajte u sljedećem broju Pharmaca.
Literatura:
1. ESMO. CYP3A4 Inhibitor/Inducer Drug-Drug Interactions - All Kinase Inhibitors. https://oncologypro.esmo.org/oncology-in-practice/anti-cancer-agents-and-biological-therapy/drug-drug-interactions-with-kinase-inhibitors/types-of-drug-drug-interactions/cyp3a4-inhibitor-inducer Pristup 19.1.2022.
2. Tian D, Hu Z. CYP3A4-mediated pharmacokinetic interactions in cancer therapy. Curr Drug Metab. 2014;15(8):808-17. doi: 10.2174/1389200216666150223152627. PMID: 25705904.
3. Richardson MA, Sanders T, Palmer JL, Greisinger A, Singletary SE. Complementary/alternative medicine use in a comprehensive cancer center and the implications for oncology. J Clin Oncol. 2000 Jul;18(13):2505-14. doi: 10.1200/JCO.2000.18.13.2505. PMID: 10893280.
4. Freeman TP, Craft S, Wilson J, Stylianou S, ElSohly M, Di Forti M, Lynskey MT. Changes in delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD) concentrations in cannabis over time: systematic review and meta-analysis. Addiction. 2021 May;116(5):1000-1010. doi: 10.1111/add.15253. Epub 2020 Nov 7. PMID: 33160291.
5. Taha T, Meiri D, Talhamy S, Wollner M, Peer A, Bar-Sela G. Cannabis Impacts Tumor Response Rate to Nivolumab in Patients with Advanced Malignancies. Oncologist. 2019 Apr;24(4):549-554. doi: 10.1634/theoncologist.2018-0383. Epub 2019 Jan 22. PMID: 30670598; PMCID: PMC6459234.
6. National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine. The Health Effects of Cannabis and Cannabinoids: The Current State of Evidence and Recommendations for Research. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK425767/Pristup 19.1.2022.