UVOD
Statini smanjuju morbiditet i mortalitet bolesnika s poznatom aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću te u mnogih bolesnika s indikacijom za primarnu prevenciju. Stručne smjernice preporučuju visoko intenzivnu terapiju statinima koja podrazumijeva primjenu visokih doza u rizičnih bolesnika, a to uz kombinacije s drugim kardiovaskularnim lijekovima dovodi do povećane mogućnosti za potencijalno klinički značajne interakcije i posljedično nuspojave lijekova.
Interakcija je pojačanje ili smanjenje očekivanog učinka lijeka zbog uzajamnog djelovanja dvaju ili više lijekova. Interakcije mogu biti farmakodinamske (promjena učinka lijeka zbog agonističkog ili antagonističkog djelovanja dvaju ili više lijekova) ili farmakokinetske (interakcija lijekova na razini apsorpcije, distribucije, metabolizma ili eliminacije). Farmakokinetske interakcije češće su klinički relevantne, a najvažnije i najbolje proučeno mjesto interakcija jest metabolizam lijekova enzimima citokroma P450. Enzim citokroma najčešće uključen u interakcije lijekova jest CYP3A4 putem kojeg se metabolizira oko 50% lijekova koje propisujemo u kliničkoj praksi.
Prevalencija klinički važnih interakcija procjenjuje se na oko 3%. Klinički značajne interakcije rezultiraju često štetnim neželjenim reakcijama na lijek- nuspojavama.
Nuspojave mijenjaju kliničku sliku bolesti i često predstavljaju dijagnostički problem rezultirajući kaskadnim propisivanjem lijekova. Liječenje nuspojava predstavlja i značajan trošak, a svakako smanjuje suradljivost bolesnika.
Čimbenici rizika za interakcije i nuspojave su oni već svima poznati, a uključuju akutnu bolest, oštećenje funkcije bubrega i jetre, dob, dozu lijeka, put, primjene, trajanje terapije i druge.
Koliko je česta intolerancija statina?
Intolerancija statina bilježi se u 10-15% bolesnika.
Česte nuspojave statina su glavobolja, vrtoglavica, slabost, gastointestinalni problemi (konstipacija, dijareja, dispepsija, flatulencija), bolovi u mišićima (1-10%), problemi sa spavanjem, trombocitopenija. Manje česte su slabost, problemi s pamćenjem, hepatitis, pankreatitis, osipi, akne te smanjenje libida. A rijetke su slabost mišića (miopatija) te periferna neuropatija.
INTERAKCIJE STATINA
Statini najviše podložni interakcijama su oni koji se metaboliziraju putem CYP3A4, a to su simvastatin, lovastatin i atorvastatin.
U slučajevima kada se ovi statini istodobno propisuju s blokatorima enzima CYP3A4, možemo očekivati povišene serumske koncentracije statina i povećan rizik za nuspojave. Blokatori CYP3A4 uključuju amjodaron, makrolide (klaritromicin, eritromicin, manje azitromicin), inhibitore HIV proteaza, sok od grejpa, azole (ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol).
Nasuprot tome, istodobna primjena s induktorima ovog enzima rezultirat će u smanjenoj učinkovitosti terapije ovim statinima. Najpotentniji induktori CYP3A4 su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampin, gospina trava. Iako se prethodno navedene smatraju najčešće klinički relevantnima, interakcije statina mogu se ostvariti i na razini transportnih proteina.
Potencijal statina za ulazak u interakcije?
Najveći potencijal za interakcije imaju simvastatin, atorvastatin i lovastatin budući da se metaboliziraju putem CYP3A4.
Putem CYP2C9 metabolizira se fluvastatin te u maloj mjeri rosuvastatin (10%).
Općenito, najmanji potencijal za interakcije imaju pravastatin i rosuvastatin.
Što je sa sokom od grejpa?
Sok od grejpa inhibitor je CYP3A4 u tankom crijevu i može povećati koncentraciju lijekova niske bioraspoloživosti, prije svega statina koji se metaboliziraju ovim enzimom (simvastatin, atorvastatin, lovastatin) ali dihidropiridinskih blokatora kalcijskih kanala (osim amlodipina) te ciklosporina, takrolimusa, amjodarona, sildenafila, diazepama.
Za napomenu ti je da je klinička značajnost zapaženih interakcija sa sokom od grejpa još nejasna. Koja je količina dovoljna za značajnu blokadu metabolizma lijekova? Smatra se oko 2 dcl koncentriranog soka od grejpa.
Preporuke u slučaju sumnje na interakcije lijekova sa statinima
Razmotriti sljedeće:
Izbjegavati istovremenu primjenu lijekova koji ulaze u značajne interakcije sa statinima.
Ako je moguće, pratiti koncentraciju lijeka.
Zamijeniti statin.
Smanjiti dozu statina.
Bolesnik treba obavijestiti liječnika o svakom novom lijeku/pripravku koji uzima.
U liječenju hiperlipidemije promovirati zdrave životne navike.
IZDVOJENE NUSPOJAVE STATINA
Miopatija
Ovo je nuspojava koja se posebno ističe uz primjenu statine. Vrlo je rijetka, javlja se u manje od 1% bolesnika, a češća je uz visoke doze statina. Mišićna bol ili slabost mogu biti povezani sa značajnim odstupanjima u laboratorijskim nalazima koji upućuju na mišićno oštećenje (CK, LDH) a vrlo rijetko može se javiti i rabdomioliza.
Preporučeni postupak: Razmotriti da li se radi o interakciji lijekova. Ako je CK>5x gornje referentne vrijednosti treba ukinuti statin te po oporavku uvesti manju dozu statina ili drugi statin u manjoj dozi (ako se ne može izbjeći lijek s mogućnošću interakcije).
Oštećenje jetre
Ovo je također rijetka nuspojava koja se javlja u manje od 1% bolesnika, češća je uz visoke doze statina. U Sažetku opisa svojstava lijeka preporučeno je kontrolirati transaminaze prije i 1x tijekom terapije statinima.
Postupak: Razmotriti da li se radi o mogućoj interakciji. Terapija statinom se prekida ukokiko je povišenje transaminaza značajno, tj. >3x gornje referentne vrijednosti.
Dijabetes melitus tip 2
Terapija statinima povezuje se s povećanim rizikom za razvoj dijabetesa tipa 2, češće uz visoke doze. Rizik je posebno izražen u osoba s intolerancijom glukoze i povišenim indeksom tjelesne mase.
Postupak: Bolesnike s čimbenicima rizika pratiti na pojavu dijabetesa.
Neurološki simptomi
Terapija statinima povezuje se s neurološkim tegobama poput problema s pamćenjem i konfuzijom. Još uvijek je nejasna povezanosti neuroloških simptoma s terapijom (posebno lipofilnim) statinima.
Postupak: Pratiti simptome uz pokušaj ukidanja statina (radi se o reverzibilnim nuspojavama).
Preporuke u slučaju sumnje na nuspojave statina?
Razmotriti sljedeće:
Ukinuti statin i promatrati učinak
Zamijeniti statin (ako je u pitanju interakcija)
Smanjiti dozu statina ili ga primijenjivati svaki drugi dan, tada izabrati statin s dužim poluvremenom života, npr. atorvastatin, rosuvastatin
Smanjiti fizičku aktivnost (kod miopatije
Razmotriti primjenu drugog lijeka za sniženje kolesterola
Procijeniti odnos rizika i koristi primjene statina
Promovirati zdrave životne navike
ZAKLJUČAK
Nuspojave i interakcije može izazvati svaki lijek a one nisu uvijek razlog za prekid primjene lijeka. Treba ih procijeniti u odnosu na korist liječenja. Strah od nuspojava ne treba biti razlogom za nepropisivanje statina ako su oni indicirani.
Svaki propisivač idealno bi trebao poznavati potencijal za interakcije i nuspojave lijekova koje propisuje.
U potrazi za informacijama potrebno je potražiti relevantne izvore informacija, a to su:
- Sažetak opisa svojstava lijeka (SmPC)
- UpToDate, Micromedex
- Interaction Checker- drugs.com, medscape.com, i drugi.
LITERATURA: 1. Rosenson RS. Statins: Actions, side effects, and administration. UpToDate, 10/2021. 2. Hirota T, Fujita Y, Ieiri I. An updated review of pharmacokinetic drug interactions and pharmacogenetics of statins. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2020;16(9):809-822. 3. Wiggins BS, Saseen JJ, Page RL 2nd, et al American Heart Association Clinical Pharmacology Committee of the Council on Clinical Cardiology; Council on Hypertension; Council on Quality of Care and Outcomes Research; and Council on Functional Genomics and Translational Biology. Recommendations for Management of Clinically Significant Drug-Drug Interactions With Statins and Select Agents Used in Patients With Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2016 Nov 22;134(21):e468-e495.