Uvod
Beta-laktami su jedni od najsigurnijih i najučinkovitijih antibiotika; penicilini, cefalosporini, karbapenemi i aztreonam koji je monobaktam). Iako penicilini imaju značajnu ulogu u liječenju bakterijskih infekcija, njihova je primjena limitirana čestom anamnezom alergijske reakcije na peniciline u medicinskoj dokumentaciji bolesnika.
Alergija na penicilin je najčešće dokumentirana alergija na lijekove te se bilježi u medicinskoj dokumentaciji oko 10% bolesnika. Poznato je da u mnogih bolesnika koji navode alergiju na penicilin, ona zapravo ne postoji. Alergija na penicilin često se proglašava već u dječjoj dobi kada se uobičajene infekcije u dječjoj dobi praćene osipima a liječene antibioticima mogu pogrešno procijeniti kao alergija na peniciline. Često se nuspojave krivo interpretiraju kao alergija (npr. mučnina i povraćanje, osip kod primjene amoksicilina uz Epstein-Barr virusnu infekciju, lokalna reakcija na mjestu primjene) iako se ne radi o IgE-om posredovanim reakcijama.
Dodatno, poznato je da i osobe koje su imale pravu (imunosno posredovanu) alergijsku reakciju na peniciline, u oko 80-90% slučajeva mogu izgubiti preosjetljivost na peniciline tijekom desetogodišnjeg razdoblja. Iako se oko 10% bolesnika vode kao alergični na penicilin, u manje od 10% njih ona će se stvarno dokazati. Kako su penicilini najsigurniji i najučinkovitiji antibiotici u liječenju mnogih infekcija, važno je doznati da li je bolesnik doista alergičan na penicilin.
Zašto je važno stalno upozoravati na neopravdanu dijagnozu alergije na penicilin?
Zato što takva dijagnoza dovodi često do suboptimalnog liječenja infekcija te neopravdane primjene antibiotika širokog spektra (poput kinolona, makrolida, glikopeptida i drugih), većih troškova, većeg rizika od nuspojava te poticanja selekcije rezistentnih bakterijskih sojeva, a u nekim slučajevima, i do komparativno manje učinkovitosti drugih antibiotika u liječenju nekih infekcija.
Kako se testira alergija na penicilin?
Testiranje se provodi u specijaliziranim centrima a uključuje laboratorijske testove (test limfocitne transformacije, test aktivacija bazofila, identifikacija specifičnih IgE protutijela na penicilin ili njegove komponente), kožne testove (epikutani i intradermalni) te oralni provokacijski test (primjena lijeka u povećavajućim dozama do jedinične doze lijeka) koji se smatra zlatnim standardom. Odluka o izboru i redoslijedu testova donosi se nakon pažljivo uzete anamneze/uvida u medicinsku dokumentaciju.
Što je prava alergija na penicilin?
Klasifikacija dijagnoze alergije bolesnika je prvi i temeljni uvjet za ocjenu da li se radi o pravoj alergije. Na početku je važno u svakog bolesnika dobro ispitati podatke o alergiji na lijekove što započinje pažljivim uzimanjem anamneze i uvidom u svu dostupnu dokumentaciju.
Neimunosne reakcije
Same reakcije na antibiotike možemo klasificirati kao tip A reakcija koje su neimunosne i spadaju u farmakološki predvidljive reakcije. One mogu biti ozbiljne (encefalitis, tendinopatija, oštećenje bubrega) i ne-ozbiljne (mučnina, povraćanje). Nakon neimunosne reakcije na penicilin se načelno mogu primjenjivati svi antibiotici, a treba izbjegavati samo mogući uzročni lijek.
Imunosno posredovane reakcije
Druga velika skupina su imunosno posredovane reakcije. Iako pojednostavljuje mehanizam razvoja alergijskih reakcija, još uvijek se zbog praktičnosti koristi Gell & Coombsova klasifikacija imunosno posredovanih reakcija.
Slika 1. Gell & Coombsova klasifikacija imunosno posredovanih reakcija (alergija).
Preuzeto iz: The Science Notes. Hypersensitivity : Introduction and Classification (Types of Hypersensitivity).
U one IgE-om posredovane (zovu se i ranim imunosno posredovnanim reakcijama ili tipom 1) spadaju urtikarije, angioedem, bronhospazam i anafilaksija. Incidencija anafilaksije na penicilin je 0.02% do 0.04%. Penicilini su i najčešće odgovorni za IgG protutijelima uzrokovane reakcije (hemolitička anemija, trombocitopenija i vaskulitis). Reakcije posredovane imunokompleksima IgG ili IgM uz aktivaciju komplementa uključuju povišenu tjelesnu temperaturu, osip i artralgiju. Posljednja skupina imunosno posredovanih reakcija na penicilin je posredovana T limfocitima (zovu se i kasnim reakcijama ili tipom 4), a ona uključuje makulopapulozne osipe, DRESS sindrom (reakcija na lijek s eozinofilijom i sustavnim simptomima), Stevens - Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalna nekrolizu, akutnu generaliziranu pustulozu. Kod prva tri tipa reakcija (IgE posredovane, IgG posredovane te imunokompleksima IgG i IgM posredovane) obično se nadalje izbjegava uzročni lijek, a vrlo oprezno se mogu primijeniti lijekovi iz iste skupine ili lijekovi iz strukturno povezanih skupina. Kod T limfocitima posredovanih reakcija, što je posebno važno, treba izbjegavati i uzročni lijek, ali i lijekove iz iste skupine kao i strukturno povezane lijekove!
Anafilaktoidne reakcije
Posebna podskupina su anafilaktoidne reakcije, koje po ozbiljnosti mogu biti jednake anafilaktičkim reakcijama, ali se ne radi o imunosnim reakcijama nego o izravnom otpuštanju histamina nakon stimulacije mastocita ili aktivacije bazofila.
Križna preosjetljivost antibiotika: što propisati alergičnima na penicilin?
Prema novim istraživanjima čini se da je križna preosjetljivost između beta-laktamskih antibiotika (penicilini, cefalosporini, karbapenemi i monobaktami- aztreonam) tek oko 1-3% što je značajno za kliničku praksu jer smanjuje nedoumice kod propisivanja beta-laktamskih antibiotika. Općenito, križna preosjetljivost penicilina s aminopenicilinima je manja od 2%, s karbapenemima manja od 1%, i s cefalosporinima manja od 3%. Nema značajne križne preosjetljivosti s monobaktamima (aztreonamom).
Križna preosjetljivost između beta-laktamskih antibiotika je najčešće opisivana između aminopenicilina (amoksicilin – Almacin, Ospamox, Amoxyil i ampicilin – u Hrvatskoj samo parenteralni pripravak Ampicillin) i aminocefalosporina (cefaleksin -Cefalin, Cefalexin, Cefaleksin; cefaklor i cefadroksil -nisu više registrirani u Hrvatskoj). Prema europskim podacima između tih dviju podskupina križna preosjetljivost je čak 40%, a slični su podaci i iz australskih studija. Iako se podaci uglavnom odnose na rane alergijske reakcije, jednaki uzorci križnih preosjetljivosti se nalaze i kod odgođenih (kasnih) alergija na penicilin. Kako za ozbiljne odgođene reakcije na beta-laktamske antibiotike (SJS, TEN, DRESS i akutna generalizirana pustuloza) nema dovoljno podataka, ne može se dati pouzdan vodič za ocjenu križne preosjtljivosti.
Slika 2. Sličnost postraničnih lanaca penicilina i cefalosporina.
Preuzeto iz: Zagursky RJ, Pichichero ME. Cross-reactivity in β-Lactam Allergy. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018 Jan-Feb;6(1):72-81
Ocjena rizika za primjenu drugog beta-laktamskog antibiotika
Predloženi postupak kod alergije na penicilin:
Ukoliko se radilo o ozbiljnoj, ranoj (unutar 1 do 2 sata) IgE-om posredovanoj reakciji na penicilin- treba izbjegavati peniciline i cefalosporine, karbapenemi se mogu razmotriti za primjenu a slobodno se primjenjue aztreonam.
Kod rane ali ne-ozbiljne reakcije (blaga urtikarija, osip) na penicilin- izbjegavati peniciline, uglavnom se mogu dati cefalosporini, osim kod alergije na amoksicilin i ampicilin gdje treba izbjegavati cefaleksin. Sigurna je primjena karbapenema i aztreonama.
Ako je vitalna primjena penicilina, moguća je desenzibilizacija, a u ne-hitnim stanjima može se učiniti testiranje i ekspozicija u kontroliranim uvjetima.
Kod anamneze odgođenih reakcija u slučaju ozbiljnih preosjetljivosti na penicilin (teške kožne reakcije, intersticijski nefritis) treba izbjegavati penicilin i cefalosporine, a može se dati aztreonam te drugi ne-beta-laktamski antibiotici. Primjena karabapenema se može razmotriti. Ne smije se raditi desenzibilizacija jer može biti fatalna!
Kod ne-ozbiljne odgođene reakcije na penicilin (obično makulopapulozni osip ili osip u djetinjstvu, bez ozbiljnih kožnih promjena ili promjena na organima) treba izbjegavati penicilin, ali u ne-hitnim stanjima se može dati 1 doza penicilina praćena s prolongiranom provokacijom (5-7 dana). Sigurna je primjena cefalosporina, kao i karbapenema i aztreonama.
Kod gastrointestinalne netolerancije (ne-imunosna trenutna reakcija) sigurna je primjena svih beta-laktamskih antibiotika i treba ukloniti dijagnozu alergije na penicilin iz povijesti bolesti bolesnika!
Beta-laktami nemaju križnih preosjetljivosti s drugim skupinama antibiotika
I na kraju, vrlo važno, beta-laktamski antibiotici nemaju križnih preosjetljivosti s drugim skupinama antibiotika: tako da se u bolesnika alergičnih na peniciline mogu primijenjivati druge ne-beta-laktamske skupine antibiotika: tetraciklini, makrolidi, fluorokinoloni, klindamicin, metronidazol, nitrofurantoin, fosfomicin, sulfametoksazol/trimetoprim, aminoglikozidi, glikopeptidi i drugi.
SAŽETAK NOVIH SAZNANJA O ALERGIJI NA PENICILIN:
Alergija na pencilin se obično gubi nakon određenog vremena
Mnoge alergije na penicilin nisu „prave“ alergije (najčešće su nuspojave)
Križna preosjetljivost između penicilina i cefalosporina te ostalih beta-laktama je značajno manje nego li se prije mislilo
ukupno samo 1-2 % bolesnika s potvrđenom alergijom na penicilin ima i alergiju na cefalosporin (treba istaći da je reakcija na cefaleksin ili cefaklor vjerojatnija ukoliko je bolesnik imao alergijsku reakciju na amoksicilin ili ampicilin jer kod njih postoji isti postranični lanac).
Pročitajte više o ovoj temi u novom broju Pharmaca 2-2021 koji izlazi u svibnju!
Prilagođeno iz: 1. Aust Prescr 2019; 42: 192-199. 2. Zagursky RJ, Pichichero ME. Cross-reactivity in β-Lactam Allergy. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018; 6(1):72-81. 3. Shenoy ES, Macy E, Rowe T, Blumenthal KG. Evaluation and Management of Penicillin Allergy: A Review. JAMA 2019; 321(2):188-199. 4. Romano, A, Atanaskovic‐Markovic, M, Barbaud, A, et al. Towards a more precise diagnosis of hypersensitivity to beta‐lactams — an EAACI position paper. Allergy. 2020; 75: 1300– 1315. https://doi.org/10.1111/all.14122