Prema novoj definiciji, bol je neugodni osjetilni ili emotivni doživljaj povezan sa stvarnim ili potencijalnim oštećenjem tkiva.
KLASIFIKACIJA BOLI JE KORISNA ZA PLANIRANJE LIJEČENJA
Postoji mnogo klasifikacija boli, a sve su one korisne jer pomažu dijagnostici i planiranju liječenja boli. Tako bol možemo klasificirati bol kao malignu i nemalignu, akutnu i kroničnu, nociceptivnu i neuropatsku; zadnja klasifikacija najkorisnija je u kliničkoj praksi za dijagnostiku i liječenje kronične nemaligne boli.
Osim ovih klasifikacija, za planiranje liječenja boli, korisno je poznavati i prepoznati i druge tipove boli u bolesnika, poput probijajuće boli (kratkotrajna, iznenadna bol koja se pojavljuje kod bolesnika čija je bol dobro kontrolirana analgeticima te zahtijeva dodatnu dozu analgetika), incidente boli (bol koja se pogoršava određenom aktivnošću bolesnika), psihosomatske boli (bol za koju se pretpostavlja da je psihičkog podrijetla uz odsustvo organske podloge).
Kronična nemaligna bol je najčešći razlog za traženje pomoći. Rezultat je kombiniranih bioloških, psiholoških i socijalnih čimbenika te najčešće zahtijeva multifaktorijalan pristup u liječenju.
NEFARMAKOLOŠKIE MJERE
Liječenje treba uvijek započeti nefarmakološkim mjerama te ih nastaviti primjenjivati i u slučaju dodavanja farmakoterapije.
Svakom bolesniku treba u skladu s njegovim ograničenjima preporučiti tjelesnu aktivnost: hodanje, jogu, balneoterapiju, grupnu terapiju i druge. Ako je to potrebno, treba preporučiti fizikalnu terapiju s individualiziranim programom vježbanja. Mogu se koristiti i druge fizikalne metode poput hlađenja/zagrijavanja, TENS (od engl. Transcutaneous electrical nerve stimulation), masaže i druge.
Kako je bol gotovo uvijek povezana s nesanicom koja pogoršava osjećaj boli i otežava dodatno funkcioniranje bolesnika, potrebno je prije razmatranja farmakoterapije nesanice preporučiti održavanje higijene spavanja: ići na spavanje uvijek u isto vrijeme, spavati u zatamnjenoj prostoriji, ne gledati TV program ili mobitel 2-3 prije spavanja, ne uzimati veće obroke bar 3-4 sata prije spavanja. Ako je dostupna, bihevioralna i psihološka terapija pomažu mnogim bolesnicima, a nekim bolesnicima može pomoći i akupunktura. Važno je znati da za sada nedostaju dokazi da je akupunktura učinkovitija od placeba, no kako je bol jedno od stanja podložno placebo reakciji, akupunktura može pomoći nekim bolesnicima. Općenito treba bolesnicima s korničnom boli (i drugim bolesnicima) preporučiti zdrav stil života: izbjegavanje pušenja i alkoholnih pića, zdravu (mediteransku) prehranu, umjerenu tjelesnu aktivnost te održavanje zdravih životnih navika.
FARMAKOLOŠKE MJERE
U slučaju neuspjeha nefarmakoloških mjera, može se razmotriti uvođenje farmakoterapije uz obavezan nastavak nefarmakoloških mjera.
Za planiranje farmakoerapije liječenja boli, korisna je analgetska ljestvica Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) (Slika 1). Ona prikazuje osnovne principe farmakoterapije boli: u ovisnosti o intenzitetu boli započeti liječenje neopioidnim analgeticima uz adjuvantnu terapiju prema potrebi te dodavati veću dozu ili druge analgetike, uz nastavak ili dopunu adjuvantne terapije. Osnovna je ovdje podjela analgetika na neopioidne i opioidne analgetike.
Slika 1. Analgetska ljestvica Svjetske zdravstvene organizacije.
Danas postoje mnoge zamjerke analgetskoj ljestvici SZO-a, s argumentom da se liječenje bez obzira na intenzitet boli treba započeti neopiodnim analgeticima te tek nakon neuspjeha primjenjivati opioidne analgetike. Naime, ova ljestvica preporučuje primjenu opioida u prvoj liniji ako je intenzitet boli jak, što većina stručnih društava ne podržava.
Principi odabira farmakoterapije kronične nemaligne boli
Izbor farmakoterapije kronične boli ovisi o patofiziološkom mehanizmu te karakteristikama bolesnika.
Prema patofiziološkom mehanizmu razlikujemo nociceptivnu i neuropatsku bol. Odabir terapije osim prema mehanizmu nastanka boli ovisi i o karakteristikama bolesnika (drugi lijekovi, bolesti). Važno je naglasiti da se za liječenje kronične kontinuirane boli trebaju primijeniti formulacije lijekova s produljenim otpuštanjem, dok se za probijajuću bol koriste formulacije s brzim otpuštanjem. U liječenju kronične boli nema mjesta primjeni analgetika „prema potrebi”, osim u slučaju probijajuće boli.
Nociceptivna bol je najčešći tip boli koji nastaje oštećenjem tkiva i stimulacijom senzornih živčanih završetaka (nociceptora) u koži i tkivima, poput boli nakon traume ili upale tkiva. Posljedica je kemijskih, mehaničkih ili upalnih oštećenja tkiva ili potencijalnih oštećenja. Kao odgovor na traumu tkiva nastaje upalni odgovor te su zbog toga paracetamol/ nesteroidni antireumatici prvi izbor liječenja ovog tipa boli.
Dok nociceptivna bol nastaje oštećenjem tkiva, neuropatska bol nastaje zbog direktnih oštećenja ili disfunkcije senzornih živaca ili središnjeg živčanog sustava, kao što je to u dijabetičkoj neuropatiji ili postherpetičkoj neuralgiji. Obilježja neuropatske boli su sijevanje, žarenje, probadanje, hiperalgezija te ponekada neuroloških ispadi. Često je nedovoljan odgovor na konvencionalni način liječenja analgeticima. Stoga je prva linija terapije neuropatske boli usmjerena redukciji ekscitabilnosti živčanog sustava.
Na slici 2 je prikazan pristup liječenju kronične nemaligne boli. Kod neuspjeha kirurških ili medicinskih intervencija u liječenju boli (npr. kirurška dekompresija, liječenje bolesti kao uzroka boli) te nefarmakoloških mjera, prema patofiziološkom mehanizmu nastanka boli bira se 1. linija terapije. Prvu liniju terapije nociceptivne boli čine nesteroidni antireumatici (NSAR) i potencijalno paracetamol ako je bol blaža. S obzirom na mehanizam nastanka, 1. liniju liječenja neuropatske boli čine antidepresivi ili antiepileptici. U slučaju perzistiranja boli nakon uvođenja 1. linije farmakoterapije, u terapiju boli se mogu dodati terapije 2. i 3. linije koje uključuju paracetamol, topičke pripravke, opioide, intervencijsku terapiju ili neuromodulacijiu. Opioidi se u kroničnoj nemalignoj boli ne uvode rano u terapiju kao kod liječenja maligne boli. U terapiji nemaligne boli opioidni analgetici se uvode kod srednje do teške boli uz dokazano poboljšanje funkcije te uz kontinuiranu procjenu omjera rizika i koristi. Jasno, pristup liječenju mora biti individualiziran.
Slika 2. Pristup liječenju kronične nemaligne boli.
Neopioidni analgetici
Neopioidni analgetici (acetilsalicilna kiselina, NSAR, paracetamol)
Paracetamol ima analgetski i antipiretski učinak koji ostvaruje inhibicijom sinteze prostaglandina u središnjem živčanom sustavu inhibicijom enzima ciklooksigenaze (COX). Primjenjuje se za liječenje blagih do umjereno jakih bolova, i nema protuupalno djelovanje. Općenito se dobro podnosi i ima blage nuspojave. Maksimalna dnevna doza je 4 gr, a ne preporučuje se primjena jediničnih doza većih od 500 mg. Više doze su hepatotoksične.
Nesteroidni antireumatici (NSAR) imaju analgetski, antipiretski i protuupalni učinak. Koriste se za liječenje boli i upale u nociceptivnoj boli različite etiologije, poput reumatskih bolesti i mišićno-koštanih poremećaja. Svoje djelovanje postižu blokadom enzima ciklooksigenaze (COX) koja katalizira konverziju arahidonske kiseline u prostaglandine, što ublažava upalu, bol i vrućicu. Postoje 2 forme COX- enzima: COX-1 koji regulira mnoge stanične procese poput agregacije trombocita, vazodilataciju aferentnih arteriola u bubregu i protekciju gastrične mukoze; i COX-2 koji je inducibilan enzim čija se razina povećava tijekom upalnog procesa. Terapijski učinak postiže se prvenstveno blokadom COX-2 enzima. Učinkovitost NSAR je podjednaka, no postoje individualne razlike u podnošljivosti i učinkovitosti. Dijele se prema potencijalu za inhibiciju COX-1 i/ili COX-2 na COX- neselektivne te COX-2 selektivne NSAR.
COX- neselektivni NSAR dijele se na: 1) derivate octene kiseline: diklofenak, indometacin; 2) derivate enolne kiseline: piroksikam, tenoksikam, meloksikam (selektivniji za COX-2 u odnosu na druge), I 3) derivate propionske kiseline: ibuprofen, ketoprofen, naproksen. COX-2 selektivni NSAR su etorikoksib i celekoksib. Metamizol je analgetik iz skupine pirazolona koji se danas manje koristi zbog mogućnosti uzrokovanja ireverzibilne agranulocitoze koja je vrlo rijetka no potencijalno fatalna nuspojava.
Lokalno primijenjeni NSAR su učinkoviti za lokalnu primjenu najčešće kod sportskih ozljeda ili bolova u zglobovima. Učinkoviti su jer se u sinovijalnoj tekućini zahvaćenih zglobova nalaze u kocnetracijama većim nego kod peroralne primjene.
Acetilsalicilna kiselina (ASK) ima analgetsko i antipiretsko te antiagregacijsko djelovanje. Djelovanje ostvaruje ireverzibilnom inhibicijom COX-1 i COX-2 enzima. Primjenjuje se u liječenju boli i febriliteta, no danas učestalije zbog antiagrgacijskog djelovanja kao sekundarna profilaksa kardiovaskularnih događaja. Zbog Reyovog sindroma ne smije se primjenjivati u djece do 15. godine života. ASK antiagregacijsko djelovanje ostvaruje pri dozi od 75-100 mg/dan, dok analgetsko i antipiretsko djelovanje ima u većim dozama od 300-500 mg; preporučena maksimalna dnevna doza ASK je 4 gr.
Nuspojave NSAR i ASK
Najčešće nuspojave su gastrointestinalne, od mučnine i dispepsije do ulkusa. Prema literaturnim podatcima, ibuprofen i diklofenak imaju najmanje gastrointestinalnih nuspojava. Ostale nuspojave (posebno u kroničnoj kontinuiranoj primjeni) su bubrežne (oštećenje funkcije bubrega posebno u osoba s bubrežnom insuficijencijom), kožne (osipi, angioedem), kardiovaskularne (otežana regulacija krvnog tlaka). U kroničnoj kontinuiranoj primjeni povezani su s povišenim kardiovaskularnim rizicima, a rizici se posebno vežu uz COX-2 selektivne NSAR. Kontraindikacije za njihovu primjenu su aktivni vrijed te anamneza preosjetljivosti na acetilsalicilnu kiselinu ili druge NSAR. U trudnoći se ne preporučuje primjenjivati NSAR; u ranoj trudnoći povećavaju mogćnost spontanog pobačaja, u III. trimestru mogu uzrokovati zatvaranje duktusa arteriozusa.
Opioidni analgetici
Slabi opioidi
Slabi opioidi su kodein, tramadol i (uvjetno) tapentadol. Primjenjuju se u liječenju umjerene do srednje jake boli.
Kodein je slabi opioid, no danas se uglavnom koristi kao antitusik. Ima antagonističko djelovanje na opioidne Mu receptore. Kodein se metabolički putem enzima CYP2D6 konvertira u morfin, iako je manje potentan od morfina. Kao i drugi opiodi, ima sinergistički učinak s paracetamolom i NSAR.
Tramadol je slabi opiod koji djelovanje ostvaruje agonističkim učinkom na Mu opiodne receptore te dijelom blokranjem provođenja bolnih inpulsa; inhibitor je pohrane noradrenalina, potiče oslobađanje serotonina. Prednost u odnosu na druge opioide mu je da ima manji učinak na depresiju disanja te manji potencijal za stvaranje ovisnosti. Ima singergistički učinak s paracetamolom (dostupne su kombinirane formulacije na tržištu) te NSAR. Zbog serotoninergičkog učinka, kombinirana terapija s drugim lijekovima koji povećavaju koncentraciju serotonina (npr. SSRI, inhibitori ponovne pohrane serotonina) nosi rizik (iako mali) serotoninergičkog sindroma.
Tapentadol se klasificira u slabije opioide iako je 2-3 puta potentniji od tramadola, no i 2-3 puta slabijeg djelovanja od morfija. Analgetski učinak mu je posljedica agonističkog djelovanja na Mu opioidne receptore te inhibicija pohrane noradrenalina. U odnosu na tramadol ima više tipičnih nuspojava opioida (opstipacija, respiratorna depresija), no ima manji rizik serotoninergičkog učinka. Ima sinergistički učinak s paracetamolom i NSAR. S obzirom na manje podataka o sigurnosti, posebno u kroničnoj primjeni, nema prednosti u inicijaciji terapije u odnosu na tramadol.
Jaki opioidi
Predstavnik skupine jakih opioida, i zlatni standard u liječenju jake boli je morfin. Morfin je kao i drugi jaki opioidi, agonist opioidnih Mu receptora u središnjem živčanom sustavu. Kod inicijacije terapije morfijem, obično se učinkovita doza određuje parenteralnom primjenom morfija te se paretneralna doza konvertira u dozu za primjenu per os. Dostupne su tablice s konverzijom doze (Tablica 1). Doza per os veća je 2-3 puta od parenteralne doze morfina. Na morfin i druge jake opiode moguć je razvoj tolerancije (kraće trajanje analgezije, slabija analgezija) što je posjedica regulacije i porasta broja opioidnih receptora. Postoji mogućnost razvoja i fizičke i psihičke ovisnosti. Svi jaki opioidi imaju sinergistički učinak s paracetamolom i NSAR.
Tablica 1. Konverzija parenteralne u peroralnu dozu morfija.
Izvor: UpToDate
Fentanil je jaki opioid koji se primjenjuje za liječenje maligne i kronične nemaligne boli u boliku transdermalnog pripravka. Doza se određuje na osnovu doze oralnog morfina primjenjenog kroz 24 sata koristeći tablice konverzije (Tablica 2). Početna doza fentanila je 12.5 mcg/h ili 25 mcg/h. Kod inicijacije terapije maksimalni učinak fentanila nastupa tek nakon 24 sata i bolesnik u tom razdoblju može trpjeti bol te mu je potrebno dodati drugi analgetik. Naljepak se mijenja svaka 72 sata pazeći da je dobro priljepljen na neoštećenu kožu.
Kao naljepak se u liječenju umjerenih do jakih nemalignih bolova primjenjuje i buprenorfin. Početna doza je 5 mcg/h, a naljepak se mijenja svaka 3 dana. U sublingvalnoj formulaciji primjenjuje se kao supstitucijska terapija u liječenju ovisnosti o opioidima.
Oksikodon je jaki opioid koji se primjenjuje u liječenju jakih bolova. Početna doza je 5-10 mg. Dostupne su formulacija s brzim i produljenim otpuštanjem. Smatra se da ima veći potencijal za razvoj ovisnosti u odnosu na druge opioide.
Tablica 2. Tablice konverzije doze morfija u ekvivalentne doze drugih jakih opioida.
Izvor: UpToDate
Nuspojave opiodnih analgetika
Česte nuspojave uključuju konstipaciju, mučninu, sedaciju, konfuziju, halucinacije, znojenje i suhoću usta. Mnoge nuspojave (sedacija, mučnina) ublaže se ili izgube tijekom kontinuirane primjene. Manje često (učestalije uz jake opioide i veće doze) javljaju se retencija urina, pruritus, delirij, mioklonus, hiperalgezija, epileptički napadaji te respiratorna depresija (obično vezana uz parenteralnu primjenu).
Antidepresivi u neuropatskoj boli
U liječenju neuropatske boli primjenjuju se inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SRNI) duloksetin i venlafaksin. Primjenjuju se i triciklički antidepresivi (TCA) amitriptilin, imipramin, nortriptilin, doksepin i maprotilin. TCA se danas koriste manje često zbog većeg rizika nuspojava koje uključuju sedativne učinke, porast tjelesne težine, seksualnu disfunkciju, antikolinergičke učinke te kardiovaskularne nuspojave (produljenje QT intervala). Nuspojave SRNi uključuju gastrointestinalne nuspojave i sekusalnu disfunkciju (posebno uz venlafaksin).
Učinkoviti su u liječenju boli u leđima, različitim tipovina neuropatske boli, kod centralne senzitizacije te nociplastične boli (npr. fibromijalgija). Analgetski učinci neovisni su o antidepresivnom učinku, no kao i kod liječenja depresije, potrebno je 2-4 tjedna terapije do učinka.
Antiepileptici u neuropatskoj boli
Gabapentin se primjenjuje u liječenju boli kod postherpetičke neuralgije i dijabetičke neuropatije. Pregabalin se primjenjuje kod postherpetičke neuralgije, dijabetičke neuropatije, miješane neuropatske boli, neuropatske boli kod ozljede kralježnične moždine. Karbamazepin se primjenjuje samo kod neuralgije trigeminusa, uz oprez zbog jake indukcije CYP3A4 enzima i potencijala za značajne interakcije s drugim lijekovima. Nuspojave antiepileptika uključuju vrtoglavicu, pospanost, ataksiju, psihijatrijske simptome, diplopiju, nistagmus.
Druge adjuvantne terapije
Lokalni pripravci
Uz anagetike se mogu koristiti lokalni pripravci NSAR koji su pokazali učinkovitost kod lokaliziranih boli (zglobovi, sportske ozljede). Lidokain naljepci mogu se koristiti kod lokalizirane neropatske boli kod postherpetične neuralgije, dijabetičke neuropatije. Kapsaicin se lokalno koristi također kod neropatske boli kod postherpetične neuralgije, dijabetičke neuropatije te osteoartritisa.
Kanabis i kanabinoidi
Imaju kontroverznu djelotvornost u liječenju kronične nemaligne boli. Ne preporučuje se primjenjivati ih uz opioide. Nuspojave primjene kanabisa i kanabinoida uključuju vrtoglavicu, sedaciju, mučninu, suhoću usta, euforiju, konfuziju, halucinacije.
Botulinum toksin A
Botulinum toksin A može biti učinkovit kod lokalizirane boli kod postherpetične neuralgije.
Nove terapije
Kod intraktabilne boli može se razmotriti primjena infuzije lidokaina ili ketamina.
ZAKLJUČAK
Bol je kao simptom bolesti nepotrebna te ima značajno negativne učinke na na socijalno i psihološko blagostanje.
Liječenje boli započinje nefarmakološkim mjerama uz postepeno uvođenje individualiziranog farmakološkog liječenja prema tipu boli i obilježjima bolesnika. Važno je u liječenju kronične boli odabrati formulaciju lijeka s produljenim otpuštanjem, dok se za probijajuću bol odabire formulacija lijeka s brzim otpuštanjem. U liječenju kronične boli nema mjesta primjeni lijeka „prema potrebi”. U odabiru terapije prvo je potrebno odrediti radi li se o nociceptivnoj, neuropatskoj ili miješanoj boli. Važno je kontinuirano pratiti bolesnika te procjenjivati uspješnost terapije boli. Empatija i afirmativna komunikacija dokazano poboljšavaju liječenje boli.
Detaljne smjernice pročitajte u 3-2023 broju Pharmaca.
Literatura:
1. Raja SN, i sur. Pain. 2020;161(9): 1976-82.
2. Häuser W, i sur. European clinical practice recommendations on opioids for chronic noncancer pain – Part 1: Role of opioids in the management of chronic noncancer pain. Eur J Pain. 2021; 25: 949–68.
3. NHS. The Pharmacological Management of Persistent NonMalignant Pain in Adults. https://surreyccg.res-systems.net/PAD//Content/Documents/2/Updated%20Surrey%20PNMP%20Update%20December%202020.pdf?UNLID=97125063620234702416Pristupljeno 20.6.2023.
4. Tauben D, i sur. Pharmacologic management of chronic non-cancer pain in adults . UpToDate. Pristupljeno 20.6.2023.
5. SIGN. Management of chronic pain. https://www.sign.ac.uk/assets/sign136.pdf Pristupljeno 19.6.2023.
6. Hall HA. Evidence Lacking That Acupuncture Is More Effective Than Placebo. Am Fam Physician. 2020;101(6): 325-26.
7. National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine. The health effects of cannabis and cannabinoids: the current state of evidence and recommendations for research. Washington, DC: The National Academies Press; 2017.