Uvod
COVID-19 je potresao svijet, broj mrtvih od infekcije novim koronavirusom se procjenjuje na preko 5 milijuna u ovom trenutku. Unatoč tomu, ne smijemo zaboraviti i druge probleme s kojima se dugo susrećemo, poput antimikrobne rezistencije. Procjenjuje se da godišnje umire 700 000 ljudi od infekcija uzrokovanih multirezistentnim uzročnicima. U SAD i Europi za liječenje multirezistentnim uzročnicima godišnje se utroši oko 13.5 milijardi dolara. Istraživanja su potvrdila da se infekcije uzrokovane multirezistentnim infekcijama teže liječe i imaju lošije ishode obilježene povećanom smrtnošću. Prijeko su potrebni novi antibiotici čiju ćemo osjetljivost morati sačuvati racionalnim propisivanjem. No, razvoj novih antibiotika je izazovan, skup i zahtijeva puno vremena, a njihov razvoj ne poništava potrebu za njihovom racionalnom primjenom.
Svake godine se od 18.-24. studenog obilježava Svjetski tjedan svjesnosti o antibioticima s ciljem povećanja znanja o globalnom problemu rezistencije na antimikrobne lijekove u javnosti, među zdravstvenim djelatnicima te odgovornima za definiranje zdravstvene politike. Tema tjedna u 2021. godini je: Širi svjesnost, zaustavi rezistenciju (engl. Spread Awareness, Stop Resistance). Svjetska zdravstvena organizacija je proglasila antimikrobnu rezistenciju jednom od najvećih prijetnji za zdravlje ljudi i životinja.
Kako se približavamo kraju Svjetskog tjedna svjesnosti o antibioticima, i uredništvo Pharmaca željelo je ovim kratkim osvrtom ponovno podsjetiti na kontinuiranu prisutnost problema antimikrobne rezistencije u Hrvatskoj, koji ne smijemo zanemariti unatoč trenutačnom usmjeravanju zdravstvenih resursa na pandemiju COVID-19.
Zašto je rezistencija na antibiotike tako važna?
Za razliku od drugih lijekova, razvoj antimikrobne rezistencije zbog pretjerane i neracionalne primjene antibiotika ne utječe samo na pojedinačnog bolesnika kojem antibiotik propisujemo danas, nego i na druge bolesnike i širu zajednicu u budućnosti. Primjena antibiotika neodgodivo dovodi do rezistencije, no neracionalnom primjenom ovaj je proces ubrzan te danas imamo antibiotike koje gotovo da su neuporabljivi i infekcije protiv kojih nemamo učinkovitih antibiotika.
Kakva je antimikrobna rezistencija u Hrvatskoj u odnosu na druge europske zemlje?
Izvješće Europskog centra za prevenciju i kontrolu bolesti (ECDC, engl. European Center for Disease Prevention and Control) za 2020. godinu ukazuje na zabrinjavajuću razinu antimikrobne rezistencije u zemljama Europske unije i Europskog gospodarskog pojasa (EU/EEA); više od polovice izolata Escherichia coli te više od trećine izolata Klebsiella pneumoniae bilo je rezistentno na bar jednu skupinu antibiotika, a česta je bila i kombinirana rezistencija na više skupina antibiotika. Rezistencija na karbapeneme učestalo se bilježi kod izolata Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter spp. Također se bilježi zabrinjavajući uzlazni trend u postotku izolacije vankomicin- rezistentnih izolata Enterococcus faecium; porast od 11.6% u 2016.godini na 16.8% u 2020. godini. Rezistencija na antibiotike zadnje linije, kao što su vankomicin i karbapenemi veliki je problem. Kada ti antibiotici izgube učinkovitost, ostaju vrlo ograničene mogućnosti liječenja, što učestalije dovodi do smrtnih ishoda u liječenih bolesnika.
Antimikrobna rezistencija u Hrvatskoj
Prema dolje prikazanim atlasima rezistencije u zemljama Europske unije (EU) preuzetih s mrežne stranice ECDC-a, vidljivo je da je situacija i u Hrvatskoj loša, jedano kao i u drugim zemljama jugoistočne Europe u kojima je problem antimikrobne rezistencije najveći.
Kako dolje prikazane slike iz atlasa antimikrobne rezistencije ECDC-a prikazuju (Slika 1-4), Hrvatska je u „crvenom“ (25-50% rezistentnih izolata) po učestalosti izoliranja meticilin-rezistentnog Staphylococcus aureus (MRSA), Klebsiella pneumoniae koja producira ESBL (beta-laktamaze proširenog spektra, engl. Extended Spectrum Beta-Lactamases), karbapenem rezistentnog Pseudomonas aeruginosa te na fluorokinolone rezistentne Escherichia coli.
Dokument 1 (pdf): Slike 1-4. Udio izolata MRSA, Klebsiella pneumoniae ESBL, na karbapeneme rezistentnog Pseudomonas aeruginosa i na fluorokinolone rezistentne Escherichia coli.
Utjecaj COVID-19 na potrošnju antibiotika u Hrvatskoj i zemljama EU
Rezultati istraživanja studijske skupine ESAC-Net (engl. European Surveillance of Antimicrobial Consumption Network) pokazali su da je pandemija imala veliki utjecaj na izvanbolničko propisivanje antibiotika u 2020. godini u usporedbi s prethodnim godinama, prikazano kao definirana dnevna doza (DDD) na 1 000 stanovnika na dan. U ovoj studiju su analizirani podaci o propisivanju antibiotika u 27 zemalja EU/EEA. Dok su ukupni rezultati za razdoblje od 2016-2019 pokazali samo blago smanjenje propisivanja antibiotika od 1.8 % (srednja vrijednost -0.34 DDD/1000 stanovnika/dan), za razdoblje između 2019. i 2020. godine zabilježeno je smanjenje od značajnih 18.3% (srednja vrijednost -3.35 DDD/1000 stanovnika/dan).
Najveće je smanjenje izvanbolničke primjene antibiotika u razdoblju 2019-2020 zabilježeno u zemljama koje su prije ovog razdoblja imale veću izvanbolničku potrošnju antibiotika i loše indikatore kvalitete propisivanja antibiotika, a smanjenje se odnosilo na više vrsta antibiotika bez jasnog uzorka. Izuzetak su činile dvije zemlje, Bugarska i Rumunjska, u kojima je zabilježeno značajno povećanje potrošnje makrolida, linkozamida i streptogramina (42% i 47%), uz najveći udio izrazito povećane potrošnje azitromicina (105% i 178%).
Ovi pozitivni rezultati se prema autorima mogu vjerojatno pripisati utjecaju mjera za sprječavanje širenja COVID-19, ali i na širenje uobičajenih respiracijskih infekcija (maske, fizička distanca, pranje ruku). Dodatno, pandemija je utjecala i na smanjenje dostupnosti usluga primarne zdravstvene zaštite što je vjerojatno utjecalo na manji broj recepata za antibiotike u liječenju blagih i samolimitirajućih infekcija. Za razliku od svih ostalih zemalja EU/EEA, u Bugarskoj i Rumunjskoj zabilježen je veliki porast primjene makrolida, prvenstveno azitromicina, vjerojatno zbog primjene u liječenju COVID-19 pneumonije, indikaciji u kojoj azitromicin kasnije nije pokazao kliničku korist. Bit će zanimljivo ocjenjivati podatke za 2021. godinu i vidjeti je li se održalo ovo smanjenje u propisivanju antibiotika i koji će to utjecaj imati na rezistenciju bakterija na antibiotike.
Na dolje prikazanim slikama preuzetim sa mrežne stranice ECDC-a (Slika 5-8) prikazana je izvanbolnička i bolnička potrošnja antibiotika u Hrvatskoj u razdoblju od 2001-2020 godine te je ista uspoređena s Danskom, zemljom s razvijenim nadzorom korištenja antimikrobnih lijekova prema podatcima ECDC-a. Iz prikaza je vidljivo da se uz pad izvanbolničke potrošnje antibiotika kako pokazuje i gore navedeno istraživanje, u 2020 . godini u obje zemlje bilježi pad i u bolničkoj potrošnji antibiotika. Glavne razlike odnose se na primjenu penicilina, tetraciklina, sulfametoksazola s trimetoprimom čija je primjena veća u Danskoj u odnosu na Hrvatsku, dok je primjena fluorokinolona i ostalih beta-laktama (osim penicilina) veća u Hrvatskoj. Razlike se mogu objasniti velikom razlikom u antimikrobnoj rezistenciji, koja je pak uzrokovana i podržavana neracionalnijom primjenom antimikrobne terapije u Hrvatskoj te općenito u južnoj Europi.
Dokument 2 (pdf): Slike 5-8. Trend izvabolničke i bolničke potrošnje antibiotika u Hrvatskoj i Danskoj (2001-2020).
Pozitivno je ipak da prema izvješću Hrvatske agencija za lijekove i medicinske proizvode za 2020. godinu, amoksicilin s klavulanskom kiselinom nije više uvršten u 50 najkorištenijih lijekova u Hrvatskoj (u 2019.godini ovaj je antibiotik bio na 47. mjestu a u 2018. godini na 36. mjestu liste).
Ključna načela za propisivanje antibiotika
Umjesto zaključka, navodimo ključna načela za racionalno propisivanje antibiotika:
Prije propisivanja antibiotika treba uzeti primjerene uzorke za mikrobiološku analizu.
Ne propisivati antibiotike za liječenje vrućice, osim ako je uzrokovana bakterijskom infekcijom.
Empirijsko liječenje započeti prema mjestu infekcije, najvjerojatnijem uzročniku prema lokalnoj epidemiološkoj situaciji.
Propisivati antibiotike u odgovarajućoj dozi i primjereno dugo.
Ne koristiti kombinacije antibiotika osim ako postoji dokaz korisnosti.
Izbjegavati antibiotike s većim potencijalom za razvoj rezistencije (npr. fluorokinoloni, 3. generacija cefalosporina).
Nastojati deeskalirati terapiju po prispijeću izolata/antibiograma (propisati antibiotik užeg spektra djelovanja).
Prekinuti liječenje antibioticima čim se povuku značajni znakovi infekcija.
U bolničkim ustanovama raditi timski i poštovati lokalne smjernice za primjenu antibiotika.
Literatura:
WHO. World Antimicrobial Awareness Week. https://www.who.int/campaigns/world-antimicrobial-awareness-week/2021
Cassini A, Högberg LD, Plachouras D, et al. Attributable deaths and disability-adjusted life-years caused by infections with antibiotic-resistant bacteria in the EU and the European Economic Area in 2015: a population-level modelling analysis. Lancet Infect Dis. 2019 Jan;19(1):56-66. doi: 10.1016/S1473-3099(18)30605-4. Epub 2018 Nov 5. PMID: 30409683; PMCID: PMC6300481.
Hogberg LD, Vlahović-Palčevski V, Pereira C, et al. Decrease in community antibiotic consumption during the COVID-19 pandemic, EU/EEA, 2020. Euro Surveill. 2021;26(46):pii=2101020. https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2021.26.46.2101020
Vlahović-Palčevski V. Rukovođenje ili nadzor nad antimikrobnim lijekovima. Medicina Fluminensis 2018;54:254-61.
ECDC. Country overview of antimicrobial consumption. https://www.ecdc.europa.eu/en/antimicrobial-consumption/database/country-overviev
ECDC. Data from the ECDC Surveillance Atlas - Antimicrobial resistance. https://www.ecdc.europa.eu/en/antimicrobial-resistance/surveillance-and-disease-data/data-ecdc
ECDC. Surveillance of antimicrobial resistance in Europe, 2020 data. https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/surveillance-antimicrobial-resistance-europe-2020
HALMED. Izvješće o potrošnji lijekova u Republici Hrvatskoj u 2020. godini. https://www.halmed.hr/Novosti-i-edukacije/Publikacije-i-izvjesca/Izvjesca-o-potrosnji-lijekova/Izvjesce-o-potrosnji-lijekova-u-Republici-Hrvatskoj-u-2020/