Search

Ronapreve (kasirivimab i imdevimab)- izgubljena utrka s Omikronom?



Nakon pozitivnog mišljenja Europske agencije za lijekove, Europska komisija odobrila je 12. studenog 2021. prva monoklonska protutijela za liječenje COVID-19: Regkirona (regdanivimab) proizvođača Celltrion te Ronapreve (kasirivimab i imdevimab) razvijen u suradnji američke biotehnološke tvrtke Regeneron Pharmaceuticals i švicarske farmaceutske tvrtke F. Hoffman-La Roche. Ronapreve (naziv Regen-COV primjenjuje se u Sjedinjenim Američkim Državama) je odobren za liječenje COVID-19 pozitivnih osoba starosti 12 godina i više i težine najmanje 40 kg koji imaju blagu do srednje tešku sliku bolesti i ne zahtijevaju nadoknadu kisikom, a pod povišenim su rizikom za razvoj teškog oblika bolesti. Lijek treba primijeniti unutar 7 dana od početka simptoma bolesti. Druga odobrena indikacija za primjenu lijeka je postekspozicijska profilaksa u osoba koje nisu potpuno cijepljene ili su imunokompromitirane. Regkirona je odobrena u istoj indikaciji samo za liječenje samo odraslih osoba (lijek nije odobren u postekspozicijskoj profilaksi). Oba lijeka sadrže neutralizirajuća protutijela usmjerena na domene virusnog proteina vrška (engl. spike protein) važne za prianjanje virusa na stanice domaćina. Nakon ova dva lijeka, Europska komisija je 16. prosinca 2021. odobrila još jedno monoklonsko protutijelo za liječenje COVID-19 u istoj indikaciji naziva sotrovimab (Xevudy, GSK).

Nakon gore navedene objave Europske komisije, u hrvatskim medijima je objavljeno da će do 31.prosinca 2021. biti naručeno oko 1 800 doza lijeka Ronapreve po cijeni od 2 065 Eura po dozi. U Hrvatskoj je krajem prosinca započela distribucija lijeka bolničkim ustanovama što je također popraćeno medijskim izvješćima, no bez osvrta na učinkovitost lijeka protiv nadiruće Omikron varijante SARS-CoV-2.

Učinkovitost lijeka Ronapreve protiv varijanti Delta, Gama, Beta i Mu SARS-CoV-2

Registracijska studija koja je uključila izvanbolničke bolesnike s blagim do srednje teškim COVID-19 koji nisu zahtijevali terapiju kisikom, pokazala je da je primjena Ronapreve dovela do manje hospitalizacija ili smrtnih ishoda od bilo kojeg uzroka (kompozitni primarni ishod) u odnosu na placebo do 29. dana praćenja; 0.9 % (11 od 1 192 bolesnika) u odnosu na 3.4 % (40 u odnosu na 1 193 bolesnika). To je apsolutna redukcija rizika od 2.5 % a relativna redukcija rizika iznosi 72.5 %. Da bismo točno ocijenili kliničku relevantnost rezultata istraživanja, važno je znati i apsolutnu i relativnu redukciju rizika. Ovi su se rezultati temeljili na razlici u broju hospitalizacija dok u broju smrtnih ishoda nije bilo značajnih razlika između skupina.

Dodatno, važno je istaknuti da je kliničko ispitivanje pokazalo veću učinkovitost u serološki negativnih osoba (osobe koje nisu cijepljene i nisu preboljele bolest) te u osoba koje su imale više od jednog čimbenika rizika za progresiju u teški oblik bolesti koji uključuju: dob >50 godina, pretilost, dijabetes, kardiovaskularnu bolest, kroničnu bolest bubrega ili jetre, imunosupresiju.

Važno je znati da, iako se primjena lijeka Ronapreve preporučuje unutar najviše 7 dana od početka simptoma COVID-19, u kliničkim studijama je medijan vremena od početka simptoma do primjene lijeka bio 3 dana, a učinkovitost je bila obrnuto proporcionalna vremenu proteklom od početka simptoma bolesti (što je više vremena prošlo od početka simptoma to je učinkovitost bila manja).

Iako Ronapreve u Europi nije odobren za teži oblik COVID-19 koji zahtijeva hospitalizaciju, podatci iz Recovery studije te jednog placebom kontroliranog kliničkog ispitivanja ukazuju na redukciju 28-dnevnog mortaliteta u seronegativnih hospitaliziranih bolesnika s COVID-19 (bolesnici koji prethodno nisu cijepljeni niti su preboljeli COVID-19), dok nije bilo pozitivnog učinka u seropozitivnih bolesnika. U Recovery studiji zapažen je trend povećanog mortaliteta kod primjene lijeka Ronapreve u seropozitivnih bolesnika. Kod težeg oblika COVID-19 preporučene su više doze Ronapreve (2 400 mg -8 000 mg).

U kliničkom ispitivanju učinkovitosti postekspozicijske profilakse, osobe koje su dobile Ronapreve manje često su razvile COVID-19 u odnosu na one koje su dobile placebo do 29. dana praćenja; 1.5% (11 od 753) u odnosu na 7.8% (59 od 752). Apsolutna redukcija rizika iznosi 6.3 %, a relativna redukcija rizika iznosi 80.7 %.

Sigurnost lijeka Ronapreve

Uz primjenu lijeka Ronapreve zabilježeni su vrlo rijetko slučajevi anafilaksije. Često su zabilježene infuzijske reakcije koje su obično bile blage do umjerene, a javljale su se tipično tijekom infuzije do 24 sata od infuzije u vidu mučnine, zimica, vrtoglavice (ili sinkope), osipa, urtikarije ili crvenila kože. U osoba koje su lijek primile supkutano, zabilježene su često obično blage do srednje teške reakcije na mjestu primjene u vidu crvenila, svrbeža, krvnih podljeva, otoka, bolnosti i urtikarije. Zabilježena je i lokalizirana limfadenopatija.

Način primjene u liječenju COVID-19

Ronapreve je registriran za jednokratnu intravensku i supkutanu primjenu u dozi od 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba (ukupo 1 200 mg). No, kako učinkovitost supkutane primjene nije potvrđena kliničkim istraživanjima, u Sažetku opisa svojstava lijeka napominje se da se u liječenju COVID-19 preporučuje intravenska primjena radi boljih farmakokinetskih (PK) svojstava lijeka primijenjenog intravenski. Bioraspoloživost kasirivimaba i imdevimaba primijenjenih supkutano iznosi oko 71%. Uz supkutanu primjenu manja je vrijednost postignute maksimalne koncentracije, a medijan vremena do postizanja maksimalne koncentracija iznosi oko 6-7 dana. Nije poznato koliko ove razlike u PK lijeka utječu na njegovu učinkovitost.

Supkutana primjena se preporučuje samo ako nije moguće organizirati intravensku primjenu lijeka ili bi ona dovela do odgode liječenja.

Ronapreve i cijepljenje protiv COVID-19

Smatra se da primjena monoklonskih protutijela protiv SARS-CoV-2 može negativno utjecati na postizanje imunosti cijepljenjem. Unatoč ograničenim podatcima, preporučuje se odgoditi cijepljenje protiv COVID-19 za 30 dana ako je Ronapreve primijenjen u profilaksi, odnosno 90 dana ako je primijenjen u liječenju COVID-19. Poluvrijeme života kasiravimaba i imdevimaba iznosi 27-32 dana.

Učinkovitost lijeka Ronapreve protiv Omikron varijante SARS-CoV-2

Istraživanja su pokazala da je Ronapreve učinkovit protiv mnogih varijanti virusa, uključujući Delta, Gama, Beta i Mu. No, in vitro istraživanja pokazuju da je Ronapreve vjerojatno neučinkovit protiv Omikron soja SARS-COV-2 zbog mutacija na proteinu šiljka koje uključuju mjesta djelovanja ovih monoklonskih protutijela. To je potvrdila i tvrtka Regeneron u svojoj izjavi od 16. prosinca 2021. godine na temelju provedenih internih istraživanja.

Zbog neučinkovitosti kasirivimaba i imdevimaba protiv Omikron varijante, SAD su obustavile distribuciju ovog lijeka kao i bamlanivimaba i etesevimaba (Eli Lilly). Prema rezultatima in vitro istraživanja regdanivimab (Regkirona) je također neučnkovit protiv Omikron varijante novog koronavirusa.

Istraživanja pokazuju da monoklonska protutijela sotrovimab (Xevudy, GlaxoSmithKline) te u EU još neodobreni tiksagevimab i cilgavimab (Evusheld, AstraZeneca) imaju održanu učinkovitost protiv Omikron varijante koronavirusa.

Trebamo li očekivati korist od lijeka Ronapreve u Hrvatskoj?

U Hrvatskoj procjenu situacije dodatno komplicira nedostatak informacija o udjelu COVID-19 uzrokovanih Omikron varijantom SARS-CoV-2. Takvi podatci za sada nisu dostupni niti zbirno, a još manje pojedinačno za bolesnike. S obzirom na eksplozivni rast broja zaraženih u Hrvatskoj, razumno je pretpostaviti da Omikron postaje dominantna varijanta koronavirusa i u Hrvatskoj.

U ovoj situaciji potrebno je Ronapreve primijeniti bez odlaganja i ciljano u bolesnika kojima može donijeti koristi, imajući na umu potencijalne rizike povezane s (beskorisnom) primjenom monoklonskih protutijela.

Ciljanu primjenu lijeka Ronapreve teško je ostvariti u ovom trenutku jer se sekvencioniranje ili genotipizacija ne rade rutinski te ne znamo u stvari trebamo li očekivati korist primjene ili ne, odnosno sada nije poznato liječe li COVID-19 uzrokovan Delta ili Omikron varijantom.

Kako se kasirivimab i imdevimab mogu primijeniti samo u bolnicama, a namijenjeni su prvenstveno rizičnim izvanbolničkim COVID-19 oboljelima u ranoj fazi bolesti, potrebna je dobra organizacija i suradnja izvanbolničkih (domova zdravlja) i bolničkih ustanova s mogućnošću brze dijagnostike (nadamo se što prije i Omikron varijante) i izdvajanja rizičnih COVID-19 pozitivnih bolesnika koji će imati najveću korist od ovog lijeka te mogućnost primjene lijeka bez zastoja. Za očekivati je da će se dio lijeka utrošiti na hospitalizirane bolesnike koji su od COVID-19 oboljeli tijekom hospitalizacije.

Iako od 15.12.2021., kada je u Hrvatskoj potvrđeno 8 bolesnika oboljelih od Omikron varijante novog koronavirusa, nije prošao niti mjesec dana, ove podatke možemo smatrati zastarjelima. Tada je ECDC objavio samo 3 158 potvrđenih slučajeva Omikron varijante u zemljama EU/EEA, dok novi podaci ECDC-a objavljeni 7.1.2022. potvrđuju dominaciju Omikron varijante koja u većini zemalja EU/EEA sada čini >70 % izolata (>80 % u Danskoj, Irskoj,Francuskoj, Nizozemskoj, Portugalu, Belgiji, Malti, Švedskoj). Uz Lihtenštajn, Hrvatska je jedina zemlja za koju nema nacionalnih podataka, a susjedna Slovenija je s 31.12.2021. prijavila oko 40 % udjela Omikron varijante.

Zaključak

Još jednom valja naglasiti potrebu brzog uvođenja dijagnostike Omikron varijante SARS-COV-2 kako ne bismo davali lijek u onih u kojih se ne očekuje pozitivan učinak, odnosno da se ispravno primijeni u bolesnika u kojih možemo očekivati pozitivan učinak. Primjena monoklonskih protutijela bez potvrde varijante koronavirusa u sadašnjoj epidemiološkoj situaciji nosi potencijalno veći rizik u odnosu na korist i etički je upitna. Bez ovog osnovnog preduvjeta suočeni smo s potencijalno neadekvatnom primjenom lijeka u vulnerabilnoj skupini bolesnika ili uskoro potpunim gubitkom indikacije za primjenu lijeka Ronapreve.

Možemo li očekivati učinkovite lijekove protiv Omikron varijante?

Za očekivati je skoru dostupnost monoklonskih protutijela održane učinkovitosti protiv Omikron varijante SARS-CoV-2 poput u EU odobrenog sotrovimaba te tiksagevimaba/ cilgavimaba te peroralnih antivirusnih lijekova protiv COVID-19: molnupiravira (Lagevrio) i PF-07321332/ritonavira (Paxlovid). U tijeku je postupna ocjena dokumentacije za navedene lijekove, uz izuzetak već odobrenog sotrovimaba.

Mnoge su farmaceutske tvrtke već započele klinička ispitivanja s novim monoklonskim protutijelima s neutralizirajućim učinkom na Omikron varijantu SARS-CoV-2.

Na kraju, ponovimo, lijekovi protiv COVID-19 nisu zamjena za cijepljenje koje je najučinkovitija zaštita protiv teškog oblika bolesti, što za Omikron varijantu uključuje docjepljivanje (booster) s procjenjenom učinkovitošću protiv teškog oblika bolesti od najmanje 80%.


Literatura:

  1. Wilhelm A, Widera M, Griksheit K, et al. Reduced Neutralization of SARS-CoV-2 Omicron Variant by Vaccine Sera and Monoclonal Antibodies. edRxiv 2021.12.07.21267432; doi: https://doi.org/10.1101/2021.12.07.21267432

  2. ECDC. Weekly epidemiological update: Omicron variant of concern (VOC) – week 1 (data as of 7 January 2022) EU/EEA.https://www.ecdc.europa.eu/en/news-events/weekly-epidemiological-update-omicron-variant-concern-voc-week-1-data-7-january-2022

  3. EMA. COVID-19: latest updates. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19/covid-19-latest-updates

  4. Planas D, Saunders N, Maes P, et al. Considerable escape of SARS-CoV-2 Omicron to antibody neutralization. Nature Research Briefings; 2021. doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03827-2

  5. COVID-19 Real Time Learning Network. COVID-19 Variants. https://www.idsociety.org/covid-19-real-time-learning-network/emerging-variants/emerging-covid-19-variants/

  6. Roche Statement on Ronapreve, Ronapreve does not retain neutralising activity against the Omicron variant. Basel, 16 December 2021. https://www.roche.com/dam/jcr:dfe6dcb4-d787-45d6-9b1d-ffc17d667e4c/2021216_Roche%20statement%20on%20Ronapreve%20Omicron.pdf

  7. EMA. Ronapreve: EPAR- Product information. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ronapreve-epar-product-information_en.pdf

  8. Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, et al. REGEN-COV Antibody Combination and Outcomes in Outpatients with Covid-19. N Engl J Med. 2021;385(23):e81. doi: 10.1056/NEJMoa2108163.

  9. O'Brien MP, Forleo-Neto E, Musser BJ, et al. Covid-19 Phase 3 Prevention Trial Team. Subcutaneous REGEN-COV Antibody Combination to Prevent Covid-19. N Engl J Med. 2021 Sep 23;385(13):1184-1195. doi: 10.1056/NEJMoa2109682.

  10. Recovery. RECOVERY trial finds Regeneron’s monoclonal antibody combination reduces deaths for hospitalised COVID-19 patients who have not mounted their own immune response. https://www.recoverytrial.net/news/recovery-trial-finds-regeneron2019s-monoclonal-antibody-combination-reduces-deaths-for-hospitalised-covid-19-patients-who-have-not-mounted-their-own-immune-response-1

  11. Imperial College London. Report 48 - The value of vaccine booster doses to mitigate the global impact of the Omicron SARS-CoV-2 variant. https://www.imperial.ac.uk/mrc-global-infectious-disease-analysis/covid-19/report-48-global-omicron/

  12. CDC. Interim Clinical Considerations for Use of COVID-19 Vaccines Currently Approved or Authorized in the United States. https://www.cdc.gov/vaccines/covid-19/clinical-considerations/covid-19-vaccines-us.html#CoV-19-vaccination


175 views0 comments