Posljednjih dana nas u sredstvima javnog informiranja dočekuju senzacionalistički naslovi poput:
Palčići ostali bez lijeka koji život znači: Neki od njih završavaju i na respiratoru, infekcija može biti pogubna. Nas kao udrugu se ne tiče tko je kriv... (Dnevnik.hr)
Ministarstvo zdravstva uputilo bolnice da izravno nabave lijek za prerano rođenu djecu- Synagis za jačanje imuniteta u bolnice doprema HZJZ, a prerano rođene bebe dobivaju ga do kraja druge godine života (Večernji list)
KBC Split kuburi s novcem, ali će ipak platiti milijun za lijek za 'palčiće': 'Mališani će dobiti terapiju na vrijeme!' (RTL)
Roditelji zadarskih "palčića" mogu odahnuti: KBC Split će s milijun kuna kupiti lijek i sva će djeca na vrijeme dobiti terapiju! -– Mi smo taj lijek, odnosno cjepivo, uredno dobivali…. (Zadarski.hr)
Ovi nas članci uobičajeno površno zadnjih dana upućuju na postojanje još jedne “krizne situacije” u kojoj nedostaje “spasonosnog lijeka”, u ovom slučaju Synagisa za nedonoščad (palčiće) te informiraju da će lijek primjerice “KBC Split s milijun kuna morati kupiti da bi djeca na vrijeme dobila terapiju!”.
U Međuvremenu je Ministarstvo zdravstva objavilo da je do poremećaja u opskrbi Synagisom došlo krajem prošle godine zbog nemogućnosti proizvođača da na vrijeme Hrvatskom zavodu za javno zdravstvo isporuči zatražene količine, poručivši da bi se redovita isporuka trebala uspostaviti do kraja prvog kvartala ove godine. Do tada bolnice potrebne količine mogu nabaviti izravno od distributera.
Malo koje glasilo (djelomično Jutarnji list) nudi više informacija o lijeku, njegovim indikacijama, primjeni, no niti jedno ne izvješćuje o učinkovitosti i sigurnosti lijeka niti analizira što nedostatak lijeka znači za „palčiće“ i/ili drugu novorođenčad. No, nismo zabilježili niti posebno informativnih istupa od strane stručnjaka.
Zbog toga smo se odlučili dati kratak pregled dokaza o učinkovitosti i sigurnosti lijeka Synegis kako bismo utvrdili nudi li doista koristi očekivane od roditelja i zdravstvenih djelatnika.
Zašto je važna profilaksa infekcije s respiracijskim sincicijskim virusom (RSV)?
Respiracijski sincicijski virus (RSV) odgovoran je za akutnu respiracijsku bolest, uključujući pneumoniju, u osoba svih dobi. Globalno je RSV najčešći uzrok infekcije donjeg respiratornog trakta u novorođenčadi do 6 mjeseci starosti, a gotovo su sva djeca zaražena do dobi od 2 godine, uz česte reinfekcije. No, infekcije su u djece ubičajeno blage, osim u djece s rizičnim čimbenicima.
Oko 1% djece bez čimbenika rizika s bronhiolitisom uzrokovanim RSV se hospitalizira, dok taj udio raste do 25% u djece s rizičnim čimbenicima, npr. u nedonoščadi, djece s bronhopulmonalnom displazijom ili kongentialnim srčanim bolestima. Prema američkim epidemiološkim podatcima, procijenjena smrtnost od RSV infekcije je 5.4/100 000 u novorođenčadi do 1 godine života te 0.9/100 000 za djecu u dobi od 1-4 godine.
Što je Synagis (palivizumab)?
Palivizumab nije cjepivo (iako je preventivna terapija) niti lijek za imunost, nego humanizirano monoklonsko protutijelo protiv respiracijskog sincicijskog virusa (RSV) proizvedeno rekombinantnom DNA tehnologijom.
Palivizumab (Synagis, Abbott) je jedina dostupna preventivna terapija infekcije s RSV, odobreno još 1999. godine. Primjenjuje se u dozi od 15 mg/kg intramuskularno mjesečno, od listopada do veljače kada je rizik za RSV infekciju povećan (uobičajeno 5 mjeseci terapije). Lijek se nalazi na Osnovnoj listi lijekova Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje (HZZO) s cijenom od 6 565.52 kn za bočicu 1x1 ml (100 mg/ml) i smjenicom za primjenu koja glasi: Prevencija teške bolesti donjeg dišnog sustava koja zahtijeva hospitalizaciju, a prouzrokovana je infekcijom respiracijskim sincicijskim virusom (RSV) u nedonoščadi u dobi manjoj od 32 tjedna, ako su mlađa od 6 mjeseci na početku RSV sezone, odnosno u djece mlađe od 2 godine s kroničnom plućnom bolešću, koja su liječena u bolničkoj ustanovi kisikom/lijekovima tijekom 6 mjeseci prije početka RSV sezone. Palivizumab nabavlja Hrvatski zavod za javno zdravstvo centraliziranim postupkom nabave za trogodišnje razdoblje u skladu planom cijepljenja (iako se ne radi o cjepivu u užem smislu), a ugovor za definirane količine se potpisuje s HZZO-om. Ove je godine došlo do povećanih potreba što je rezultiralo trenutačnim manjkom lijeka.
Idealno bi preventivne terapije trebale imati značajan klinički učinak, reducirati smrtnost i hospitalizacije te smanjiti potrebu za invazivnim načinima liječenja (intubacija i mehanička ventilacija). Općenito najučinkovitiju preventivnu terapiju za infektivne bolesti predstavljaju cjepiva.
Učinkovitost palivizumaba
Kliničke studije faze 3
Dostupni su podatci iz 2 randomizirana placebom kontrolirana klinička ispitivanja.
U randomiziranom dvostruko slijepom placebom kontroliranom ispitivanju koje je uključilo 1502 nedonoščadi (gestacijska dob ≤35 tjedana) mlađe od 6 mjeseci te novorođenčad mlađu od 2 godine s anamnezom bronhopulmonalne displazije, palivizumab je smanjio udio hospitaliziranih radi RSV infekcije u odnosu na placebo (4.8% nasuprot 10.6%), no nije imao utjecaja na smrtnost (0.4% nasuprot 1%) ili potrebu za mehaničkom ventilacijom (0.7% nasuprot 0.2%).
U randomiziranom dvostruko slijepom placebom kontroliranom ispitivanju koje je uključilo 1287 novorođenčadi mlađe od 2 godine s hemodinamski značajnom srčanom bolešću, palivizumab nije imao utjecaja na smrtnost u odnosu na placebo (3.3% nasuprot 4.2%). No, smanjio je udio hospitaliziranih zbog RSV infekcije (5.3% nasuprot 9.7%) te hospitaliziranih zbog bilo kojeg uzroka (54.9% nasuprot 62.3%).
Epidemiološke studije
U međuvremenu su postali dostupni podatci iz epidemioloških studija koje su za cilj imale utvrditi/potvrditi učinkovitost i sigurnost palivizumaba. Tako su dostupni podatci iz kohortnih studija iz Francuske, Španjolske, Sjedinjenih Američkih Država, Kanade, Aljaske.
Podatci iz Španjolske podržavaju rezultate iz inicijalnih placebom kontroliranih studija. U nedonoščadi je palivizumab smanjio udio hospitaliziranih zbog RSV infekcije, no ne i smrtnost ili potrebu za invazivnim postupcima. Američki, kanadski te aljaški podatci pokazuju trend (slaba razina dokaza) prema smanjenju hospitalizacija zbog RSV infekcije u nedonoščadi i/ili novorođenčadi s kroničnim plućnim bolestima.
Sistematski pregledi i meta-analize
Najnoviji Cochrane sistematski pregled objavljen 2021.godine uključio je 5 randomiziranih placebom kontroliranih kliničkih studija s ukupno 3 343 novorođenčadi s visokim rizikom od RSV infekcije zbog komorbiditeta. Rezultati ovog sistematskog pregleda također su potvrdili smanjenje rizika od hospitalizacija zbog RSV infekcije uz palivizumab u odnosu na placebo, no sa skromnim ili nikakvim učinkom na smrtnost ili neželjene događaje. To je u skladu s prethodno objavljenim sistematskim pregledima i meta-analizama.
Sigurnost palivizumaba
Terapija palivizumabom općenito se dobro podnosi. Nuspojave su u kliničkim ispitivanima bile blage i rijetko zabilježene, s napomenom da nedostaju podatci o dugoročnoj sigurnosti (primjeni u drugoj sezoni). Rizik anafilaksije je procijenjen na <1 slučaj na 100 000 novorođenčadi. Izvan kliničkih ispitivanja, podatci o nuspojavama dolaze iz spontanih prijiava. Prema američkim podatcima, od 253 808 palivizumabom liječene novorođenčadi u razdoblju od 4 godine, ozbiljni neželjeni događaji spontano su prijavljeni u 1.6% slučajeva (smrt u 0.3% slučajeva).
U koje novorođenčadi se očekuje najveća korist od palivizumaba?
S obzirom na visoku cijenu liječenja (gotovo 33 000 kn za 5-mjesečnu terapiju), potrebno je prikupiti više podataka iz kliničkih studija da bi se moglo utvrditi u koje bi se novorođenčadi pavilizumab trebao primjenjivati rutinski, a u koje se ne očekuje značajna korist terapije.
Na temelju dostupnih dokaza, čini se da je palivizumab koristan u prevenciji RSV infekcije u novorođenčadi mlađe od 6 mjeseci koja su rođena prije gestacijske dobi od 32 tjedna uz bronhopulmonalnu displaziju kod rođenja, nedonoščadi do 2 godine koja su na kroničnoj terapiji zbog plućnih posljedica prijevremenog rođenja te u novorođenčadi s hemodinamski značajnom srčanom bolešću. Smjernica za primjenu lijeka palivizumaba (Synagis) HZZO-a je u skladu s dostupnim dokazima. U ovim se indikacijama primjena palivizumaba pokazala troškovno učinkovitom, dok troškovna učinkovitost nije dokazana za proširenje primjene na novorođenčad bez čimbenika rizika.
Placebom kontrolirana ispitivanja i dostupni epidemiološki podatci pokazuju da mjesečne injekcije palivizumaba dovode do umjerene redukcije rizika za hospitalizaciju od RSV infekcije u gore navedenim kategorijama novorođenčadi i time dovodi do smanjuja opterećenja zdravstvenog sustava i s time povezanih ekonomskih troškova. No, studije nisu dokazale učinak na smanjenje smrtnosti ili smanjenje potrebe za invazivnim načinima liječenja (intubacija, mehanička ventilacija). Terapija palivizumabom ne nosi značajan rizik za ozbiljne nuspojave.
Što nosi budućnost u profilaksi infekcija s RSV?
Trenutno su u kliničkom razvoju šest dugodjelujućih monoklonskih protutijela za jednokratnu primjenu (nirsevimab je u 3. fazi kliničkih ispitivanja) te 22 kandidata za RSV cjepivo, uključujući proteinska, živa oslabljena, rekombinantna vektorska te cjepiva na bazi proteinskih nanočestica za primjenu u novorođenčadi, pedijatrijskoj i starijoj populaciji.
Rezultati kliničkog ispitivanja faze 3 s cjepivom kandidatom protiv RSV (ResVax, NovaVax), iako se pokazalo sigurnim i imunogenim, nisu potvrdili očekivanu učinkovitost (41.4% nasuprot očekivanoj od 97.5%).
Učinkovita prevencija RSV infekcija u vulnerabilnim skupinama ne ovisi samo o imunološkom ili kliničkom učinku novih monoklonskih protutijela ili cjepiva, nego i njihovoj dostupnosti i učinkovitoj distribuciji. Ističemo i važnost prihvaćanja novih terapija osobito u svjetlu otpora cijepljenju protiv COVID-19 i dječjih bolesti u našoj sredini.
LITERATURA
Palivizumab- moderate reduction in hospitalization rate. Rev Prescrire 2004;13;213-5.
Ananworanich J, Heaton PM. Bringing preventive RSV monoclonal antibodies to infants in low- and middle-income countries: challenges and opportunities. Vaccines (Basel) 2021;9:961.
Garegnani L, Styrmisdóttir L, Roson Rodriguez P I sur. Palivizumab for preventing severe respiratory syncytial virus (RSV) infection in children. Cochrane Database Syst Rev. 2021;11:CD013757. doi: 10.1002/14651858.CD013757.
Wegzyn C, Toh LK, Notario G I sur. Safety and Effectiveness of Palivizumab in Children at High Risk of Serious Disease Due to Respiratory Syncytial Virus Infection: A Systematic Review. Infect Dis Ther. 2014;3:133-58. doi:10.1007/s40121-014-0046-6
Ginsburg AS, Srikantiah P. Respiratory syncytial virus: promising progress against a leading cause of pneumonia. Lancet Glob Health. 2021;9:e1644-e1645. doi:10.1016/S2214-109X(21)00455-1
Synagis (palvizumab), Abbott. Sažetak opisa svojstava lijeka, 27.srpnja 2009. Dostupno na: Synagis, INN-palivizumab (europa.eu) Pristup 6.2.2022.
Objavljene liste lijekova | HZZO Pristup 5.2.2022.
Nourbakhsh S, Shoukat A, Zhang K i sur. Effectiveness and cost-effectiveness of RSV infant and maternal immunization programs: A case study of Nunavik, Canada. EClinicalMedicine. 2021;41:101141. doi: 10.1016/j.eclinm.2021.101141.
Madhi SA, Polack FP, Piedra PA i sur. Respiratory Syncytial Virus Vaccination during Pregnancy and Effects in Infants. N Engl J Med. 2020;383(5):426-9. doi:10.1056/NEJMoa1908380